NSCLC耐药策略与2016研究展望.ppt

AZD9291获得性耐药机制BRAF V600E 49岁男性转移性NSCLC，19外显子缺失 一线厄洛替尼治疗11个月后产生耐药，活检T790M阳性 AZD9291治疗后PR，但5个月后肺肿块增大，并伴胸水 进展后活检标本NGS显示19外显子缺失 (8%), 无T790M, BRAF V600E突变 (6%) 一项源自患者的移植瘤研究正在进行中 Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475. Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07 AZD9291获得性耐药机制结 论 绝大部分AZD9291耐药仍可检测出T790M，有时伴有 C797S突变，且C797S突变在19外显子缺失患者中更为常见 耐药后T790M缺失可能与竞争性耐药机制如MET或HER2扩增，或者BRAF V600E突变有关 尽管临床前研究数据显示AZD9291及其代谢物可抑制HER2，但HER2介导的耐药机制提示推荐临床剂量80mg/天可能不能产生这种抑制作用 EGFR突变肺癌的获得性耐药机制的复杂性提示可通过联合方案来预防或治疗 Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07 克服EGFR-TKI耐药进行中的研究 机制 策略 临床研究 (例) T790M EGFR抑制剂的联合 T-790M特异性TKI MET+PI3K抑制剂 Hsp90抑制剂 AZD9291 阿法替尼+西妥昔单抗 CO-1686, AP26113 GDC-0973+GDC-0941 AUY922 C-MET扩增 EGFR+c-MET抑制剂 厄洛替尼+克唑替尼 Dacomitinib+克唑替尼 INC280+吉非替尼 SCLC转化 铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI 无 PIK3CA EGFR+PI3K抑制剂 吉非替尼+BKM120 厄洛替尼+GDC-0941 未知 EGFR抑制剂联合 Hsp90抑制剂 阿法替尼+西妥昔单抗 厄洛替尼+AUY922 路在何方？ Niederst MJ, et al. Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33. 三代TKI后用什么？ 四代，克服C797S 回归一代TKI C-Met抑制剂 Braf抑制剂….. AZD9291耐药研究及联合治疗研究（2016期待） * II期研究的PFS、DOR成熟结果，部分III期的研究结果 用于EGFRm+患者一线研究的结果 用于肺癌脑转移患者治疗疗效 用于辅助治疗的疗效 2016年展望 在第三代TKI中，哪个疗效最好？是否应用于EGFR M+一线治疗？ EGFR-TKI在T790M –患者中的作用？ 液体检测在TKI治疗选择中的使用与地位？ 在中枢神经系统的活性哪个最好？ 获得性耐药的机制？ 如何提高第三代TKI的疗效？ 联合其他治疗，如免疫检查点抑制剂？ 为什么会结合ATP？ * 2015 ELCC * NSCLC耐药策略与2016研究展望 审批编号429524.022 有效期2017/3/14 EGFR突变肺癌相关生物标记物和靶向治疗的发展历程 2015 2015 Osimertinib 八项研究验证了TKI对于EGFR基因突变阳性患者的卓越的疗效 研究 N (EGFR m+) EGFR突变类型 ORR (%) PFS (月) HR PFS IPASS 261 19Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.3 9.8 vs 6.4 0.48 First-SIGNAL 42 19Del/L858R 84.6 vs 37.5 8.4 vs 6.7 0.61 WJTOG3405 172 19Del/L858R 62.1 vs 32.2 9.6 vs 6.6 0.49 NEJGSG002 224 19Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.7 10.8 vs 5.4 0.30 OPTIMAL 154 19Del/L858R 83 vs 36 13.1 vs 4.6 0.16 EURTAC 173 19Del/L858R 58 vs 15 9.7 vs 5.2 0.37 LUX-LUNG 3 308 19Del/L858R + other (11%) 61 vs 22 11.1 vs 6.9 0.58 LUX-LUNG 6 364 19Del/L858R + other 66.9 vs 23.0 11.0 vs 5.6 0.28 现有的一代、二代TKI一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC PFS约为9-11个月，大部分患者不可避免的产生耐药 Mok et al NEJM 2