《毒理学基础》13第17章 肝脏毒理学.ppt

第17章 肝脏毒理学 1 概述 2 肝脏作为毒作用靶器官 3 肝对外源化学物的毒性反应机制 4 肝损害所致的生物功能障碍 5 化学性肝损伤的检测与评价 1 概述 肝脏不仅是人体物质与能量代谢的重要器官，而且也是许多外来化学物包括某些医药毒作用的靶器官。 肝脏毒理学:是利用毒理学的基本原理和方法研究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。是靶器官毒理学的主要研究领域。 化学性肝损害的程度与类型与化学物的种类及暴露时间的长短有关。 短期暴露主要引起肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、肝胆功能障碍等。 长期暴露可引起肝硬化和瘤样改变。 化学性肝损伤发生的频率与严重程度存在较大的种属差异。 2 肝脏作为毒作用靶器官 2.1 肝脏作为靶器官的原因： 肝脏的基本结构单位： 肝小叶、肝腺泡、门管小叶 肝细胞 肝脏的生理生化功能 2.2 常见的肝毒物 2.1 肝脏作为靶器官的原因 肝脏最易作为毒作用靶器官的原因： 其一是肝脏的解剖位置和组织结构：肝脏是个被血液充盈的器官，与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉两套入肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动脉血，所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏，尤其是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发挥毒性作用。 肝小叶 1833年Kiernan提出，肝小叶的立体形态一般呈六角形棱柱体，长约2mm，宽0.1mm，其中以中央静脉横穿长轴。最早认为肝细胞是以中央静脉为中心，呈放射状向四周排列，因此称为肝细胞索。肝细胞索的细胞则呈一行或双行排列，并相互连接，肝细胞索之间为窦状隙--“肝窦”或“血窦”。肝小叶之间以结缔组织分隔，并有肝门管的分支分布其间，但人的肝内结缔组织较少，一般分界不清。成人肝脏大约有100万肝小叶。这种肝小叶的形态易于观察辨认，也是迄今组织学、生理学、病理学所常用的肝脏基本功能单位。 肝小叶的立体构型，近年认为人和成年哺乳动物的肝细胞排列并不呈长的索状，而是呈立体的板状结构，即所谓肝板。肝板是由类似单层立方上皮组成，在肝小叶内凹凸不平，互相连接吻合，在靠近肝小叶周边区有一层比较平整的环行肝板--“界板”。 肝腺泡 1954年由Rappaport及其同仁们提出，肝基本功能单位体积较小，一般呈卵圆形，它是以门管区的小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管各发出的一支终末管道为中轴，两端以中央静脉为界。一般若按经典肝小叶的横断面为视野，一个经典小叶可包含六个肝腺泡。 肝腺泡中轴血管发出的入口小血管，穿过界板与窦状隙相连续，腺泡内的血流是从中央流向外周。肝腺泡根据血流方向和获得营养的先后状态，将其分为三带：近中轴血管的部分为Ⅰ带，此带肝细胞最先获得营养和含氧的新鲜血液，细胞新陈代谢比较活跃，抵御疾病力强，细胞再生最早出现。腺泡远端近中央静脉的部分为Ⅲ带，肝细胞的营养条件较差，肝细胞对有害因素的抵抗力及再生能力均较Ⅰ带的肝细胞弱。而位于Ⅰ带和Ⅲ带之间的部分为Ⅱ带，肝细胞的营养、代谢和再生能力等功能均在Ⅰ-Ⅲ带之间。 门管小叶 1906年Mall根据胆管和血管都是从门管区发出分支进入肝实质，认为肝小叶应以排泄导管为中轴，即以门管区为中轴的小叶结构--门管小叶。它一般为三角形柱状体；其长轴与肝小叶一致，中心为胆管及伴行的血管，周围以三个中央静脉的连线为界。 门管小叶的概念着重强调肝细胞分泌的胆汁，从门管小叶的周边向中央汇集，导入胆管，以肝的外分泌功能为主，实质上肝的血液供应及肝板的活动都是以门管区为中心。 门管区是指相邻肝小叶间的三角形或椭圆形区域，其中主要有三种管道，即小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管，此外还有小淋巴管和神经纤维。小叶间动脉为肝动脉分支，管径细而管壁厚。小叶间静脉是门静脉的小支，管径大而壁薄，形状不规则。小叶间胆管是肝管的分支，由单层立方上皮组成。每个肝小叶周围有3-4个门管区。每分钟由肝动脉入肝的流量为400ml，门静脉入肝的血流量为1000-1200ml。 肝细胞 肝脏的实质细胞是肝细胞，为组成肝脏的主要细胞，其功能复杂，主要执行代谢功能。单个肝细胞的直径最大可达20-30μm，细胞体积约4900μm3，表面积约1700μm2，每个肝细胞的表面可分为肝窦（血窦）面、毛细胆管面和相邻的肝细胞面。 生活状态的肝细胞有一定的弹性，不同的动物和不同的生理状态体积变化较大。 这些多边形的细胞邻近血液充盈的血窦并排列成片状或板状结构，板状结构从每个门管三联体向着相邻的中央静脉呈放射状分布。 肝脏除肝细胞外，还有非实质性细胞，包括胆管上皮细胞、内皮细胞、库弗细胞、贮脂细胞、陷窝细胞、星状细胞等。 肝脏的生理