第八章细胞增殖分化异常与疾病.ppt

第八章细胞增殖分化异常与疾病 中国医科大学临床医药学院 高明奇 【要求】 掌握细胞分化的概念和特点 掌握细胞分化的机制和调控 熟悉细胞周期调控异常与疾病 熟悉细胞分化调控异常与疾病 增殖和分化的关系： 增殖中分化，分化离不开增殖。 细胞增殖低下，分化不良可导致组织器官发育不全 细胞增殖过度，分化不全可导致恶性肿瘤 一、细胞周期与调控 (一)细胞周期的概念、分期和特点 细胞周期(cell cycle)：指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。 细胞周期的特点： 1单向性 ：G1 S G2 M 2阶段性：细胞可因某种原因在某时相停下来 3检查点：检查点决定细胞增殖分化趋向 4细胞微环境影响：细胞外信号条件 ②Kip(Kinase inhibition protein)：包括P21cip1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性，P21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA（proliferating cell nuclear antigen）结合，直接抑制DNA的合成（图7）。 G1期的启动：CycD表达增加→CDK4/6-CycD→P105Rb磷酸 化→ E2F游离→入核结合基因启动子→CycE及CDK2表达→ CycE-CDK2 →p27泛素降解→S期 S期的运行： CycE-CDK2 → Cdc7激酶(DDK)识别ARS → CycA-CDK2 或通过ORC-Cdc6-Mom与ACS(核心共同序列)结合 →组装 成复制复合物(RC) → 激活复制起始点 G2期的运行：CDK1-CycA M期的运行：CDK1-CycBCycB1-CDK1→Thr14磷酸化 → Thr161-CDK1 → Thr14去磷酸化 （Weel蛋白激酶） (CAK) （磷酸酶CDK25） →（+）CDK1 P53活化CDK，激活P21及gadd45基因的转录，使DNA受损伤的停滞在G1关卡点； P53蛋白和TATA结合蛋白结合，抑制C-jun、PCNA的转录，抑制细胞增殖； P53蛋白和复制因子A相互作用，抑制DNA复制。 G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？ 中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制APC的活性，引起细胞周期中断。 G1检测点 P16(P18/P19)阻断CDK4/6与Cyclin D结合,减少Rb 的磷酸化,细胞发生G1/S阻滞 P19与Mdm2结合使之降解，废除Mdm2对P53的抑制 P53诱导P21, P21抑制CDK4/6-Cyclin D, CDK2/CycA/E P27kIP 2抑制CDK4/CycD、CDK2/CycE和CDK2/CycA作用 G1期检查点 DNA损伤 P107Rb激活，E2F、Myc等致P14ARF蛋白的积累，破坏Mdm2的功能。Mdm可通过下列机制抑制P53 通过E3酶活性，致P53的泛素化，经蛋白酶被降解 Mdm2直接结合P53N端的反式活化结构域，抑制P53的转录功能 抑制乙酰化转移酶活性，抑制P53的功能 G2期检查点 P53通过Cdc25途径阻滞G2/M过渡 DNA损伤后，激活Rad3样蛋白hATM/hATR，使Chk1蛋白激酶因磷酸化而激活。活化的Chk1 作用于Cdc25上Ser216磷酸化，Cdc25（CDK1)上的Thr14/Tyr15不能去磷酸化而失活。实现G2期阻滞。 M期检查点 Mad途径（mitotic arrest defective) 抑制有丝分裂后期促进复合物（APC）/Cdc20依赖的Pds1泛素化阻滞分裂中期向分裂后期过渡。 四种细胞周期调节子在相同机制中的参与以及沿着该路径事件发生的顺序已获得有力证据的支持。所有这些资料形成了这样一种概念，即cyclin D1、CDK4、p16和Rb在肿瘤形成的共同路径中是可互相替代的：四者之一发生异常似可得到一样的结果，即因pRB生长抑制能力的功能性失活而促进细胞周期进程。 第二节细胞分化的调控异常与疾病 一、细胞分化的调控 （一）细胞分化的概念及特点 　　同一来源的细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有