胰岛素类似物的分子安全性.pptVIP

为什么要研发胰岛素类似物？ 皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能匹配生理需要 人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要 甘精胰岛素和癌症相关性研究 德国研究1（127,031例患者）中，甘精胰岛素呈剂量依赖性地与癌症风险增加相关，与人胰岛素相比在每日剂量50U时，相对风险（RR）显著增加至1.31（95％可信区间 1.20-1.42）。日剂量更高时，与人胰岛素相比相对风险进一步增加。 瑞典研究2（114,841例患者）证实了上述研究的结论，甘精胰岛素与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1.99（95％可信区间 1.31-3.03），但是对于其它类型的肿瘤没有发现显著联系。 苏格兰研究3（49,197例患者）显示，在单独应用甘精胰岛素的患者，甘精胰岛素与其它胰岛素相比所有癌症的风险有轻微显著增加，但是作者将这种小幅度增加归因为人群的分配偏倚。 英国研究4（62,809例患者）没有证实甘精胰岛素与其它胰岛素相比与癌症风险增加相关，但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的保护作用。 促有丝分裂能力增强是否会促进 细胞增殖，尤其是癌细胞增殖？ 在乳腺癌细胞系中治疗浓度的甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素 此体外试验显示治疗浓度的甘精胰岛素促进 癌细胞增殖 在人体内，治疗浓度的甘精胰岛素会怎样？ 研究方法 是否甘精胰岛素在体内会被降解， 而代谢产物的安全性与人胰岛素相似？  甘精胰岛素在注射部位部分(50%)降解为代谢产物，降解率存在个体差异 甘精胰岛素说明书中已明确注明：在体内部分降解为代谢产物 甘精胰岛素只能部分降解，说明在体内仍有一部分以原型存在，前面的研究证实甘精胰岛素的促有丝分裂能力接近X10，比人胰岛素增加7.6倍，所以，应用甘精胰岛素的安全性问题仍值得关注。 总 结 胰岛素类似物的分子安全性是需要关注的关键领域 诺和诺德胰岛素类似物的研发在兼顾临床疗效和代谢安全性的同时,将分子安全性作为一个关键的设计终点 诺和锐?、诺和锐?30、诺和平?的所有分子安全性参数都至少与人胰岛素相当，体现了代谢安全性和分子安全性的平衡。 Data are means ± SEM * Sommerfeld et al. PLoS One.?2010 Mar 4;5(3):e9540. IGF-1受体亲和力 IC50(nmol/L) 促有丝分裂能力 EC50(nmol/L) 人胰岛素 289 ± 53.3 12.25 ± 0.27 甘精胰岛素 63.2 ± 19.9 1.61 ± 0.26 代谢产物M1 649 ± 31.9 16.25 ± 2.35 代谢产物M2 427 ± 20.6 17.90 ± 6.50 胰岛素X10 104 ± 12.8 1.52 ± 0.15 IGF-1 0.89 ± 0.19 0.22 ± 0.05 结 果 甘精胰岛素与IGF-1受体的亲和力比人胰岛素增加4.6倍，促有丝分裂能力增加7.6倍，促有丝分裂能力接近X10 甘精胰岛素两个代谢产物M1和M2与IGF-1受体的亲和力和促有丝分裂能力与人胰岛素相似。 甘精胰岛素在循环中部分(46-98%)降解为代谢产物,降解率存在显著个体差异 我们为什么要研发胰岛素类似物？ 通过进化，人类自身胰岛素产生是由胰腺分泌直接进入门静脉循环，这样特点能够更有效地控制血糖同时不会导致低血糖的发生。而皮下注射人胰岛素是从外周吸收入血，其起作用的时间与方式都不能够模拟生理性胰岛素分泌，因为：一方面皮下注射部位的胰岛素释放太慢，不能够匹配餐时胰岛素的需求。另一方面，中效的人胰岛素又存在有峰值、变异性大等问题，不能匹配人体基础胰岛素的要求。我们需要改善天然胰岛素的生物行为从而让它的作用能够更加模拟生理，因为我们不是按照自然进化所形成的方式来给药。 * 胰岛素的氨基酸结构示意图。红色残基（氨基酸）是目前已知直接参与胰岛素受体结合的，浅蓝色残基是不同物种间的高度保留位点，同样认为对于生物学作用非常重要。这些位点理论上是不应该改变的… * 因此，对胰岛素分子的修饰集中在那些远离与受体相互作用的位点上。 胰岛素分子的修饰与改变也会相对影响与受体的相互作用。目前研发过的及已经应用于临床的胰岛素类似物 甘精胰岛素：A链21位的天门冬酰胺由甘氨酸替代，B链末端增加了2个精氨酸。 地特胰岛素：去掉B链30位的苏氨酸，在B链29位赖氨酸上酰化一个14碳脂肪酸侧链。 赖脯胰岛素：B链28和29位的脯氨酸和赖氨酸位置进行交换（因此称赖脯胰岛素）。 门冬胰岛素：B链28位的脯氨酸由门冬氨酸替代。 赖谷胰岛素：B链3位由赖氨酸替代天门冬氨酸，B链29位的赖氨酸替换为谷氨酸。 * 对类似物安全性的考量…分为两个主要的方面：分子安全性