4.抗菌药物II、III期临床药效评价试验指导原则.doc

抗菌药物临床药试验指导原则 一、概述 （一）定义与目的 抗菌药物II、III期临床药试验是指在一定条件下，科学地考察和评价新药对特定的感染性疾病治疗、预防的有效性作出评价。抗菌药物临床试验指导原则是为新兽用抗菌药物进行II、III期临床试验制定的。本指导原则规定了各项技术标准及有关研究方法的要求。 抗菌药物（抗生素和合成抗菌药）临床评价以靶动物为主要对象，其目的是为了评价一种新兽药是否具有治疗或预防动物疾病的价值，有无危险性或不良反应。 临床试验开始前，必须具备以下条件：①试验必须在能够进行细致观察并能够对紧急情况采取及时和必要的环境和条件下进行。②负责临床研究的兽医必须经过临床药理学培训。③研究者必须事先充分了解临床前药理的各项研究资料。④有各期临床试验的设计与具体执行计划。 （二）适用范围 本指导原则适用于新抗菌药物进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。 、II期临床试验 初步评价兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，确定合理的给药剂量方案。试验设计内容如下： （一）试验动物 1.品种：应与受试药物的拟推荐应用范围相一致，靶动物的种类、品系、体重和年龄相一致。不同靶动物和不同适应症应分别进行临床试验。 2.来源：应从有试验动物资质证明的饲养单位购买，如果没有资质证明动物，应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验。如果没有实验动物并且实验条件能得到有效控制，也可使用自然感染的动物。 3.每组动物数 人工攻毒病例：小动物不能低于30只，中动物不能低于10头，大动物不能低于6头； 自然感染病例：小动物不能低于50只，中动物不能低于30头，大动物不能低于15头。 （二）试验材料 1.受试药物及来源：受试药物应与拟上市的制剂完全一致、同一，由申报单位自行研制并在GMP验收合格的车间生产的样品，并提供检验合格报告。 2.对照药物及来源：对照药物应当是已经在我国批准上市，与受试药物、适应症相同的药物。来源可以从市场购买或者由申报单位提供，并提供检验合格报告。3.菌（毒）种及实验室检查：应采用国家鉴定的菌（毒）种，如果采用自然病例分离的菌（毒）株，应详细记录其来源，并应经国家权威部门鉴定方可用于试验。 对攻毒用菌（毒）株以及临床分离到的致病菌（毒）株，需要集中进行MIC测定。如需要证明试验药物是否为耐酶抗菌药物或酶抑制剂，还应同时对所分离菌（毒）株作产酶鉴定。 必要时测定攻毒菌（毒）种或自然分离菌（毒）株对受试药物和对照药物的MBC。 （三）试验分组 临床试验的组数取决于抗菌药物的类型和疾病的特性，也取决于评价防治结果的方法和是否要进行有效剂量的筛选，但均应采用随机原则分组。具体要求如下： 1.人工试验：根据受试药物的药物动力学和体外抑菌试验结果初步确定给药剂量，至少设高、中、低三个剂量组；药物对照组（阳性对照组）的剂量应为临床推荐剂量；并设不给药对照组（阴性对照组）和不不给药对照组（健康对照组）。 2.自然感染试验：，可选择自然病例进行试验。根据受试药物的药物动力学和体外抑菌试验结果初步确定给药剂量，一般设高、中、低三个剂量组，并设药物对照组（阳性对照组）和感染不给药对照组（阴性对照组）。 3.如果受试药物是复方制剂，药物对照组应根据组方中各主要成分，分别设单方临床推荐剂量对照组。 （四）和病例的确诊 1.人工：在正式试验前进行预备试验，确定途径和量，量至少应为受试动物的最小致死量或80%以上感染动物出现明显的发病症状。 2.自然感染病例：通过发病过程、临床症状、病理剖检、致病菌的分离和鉴定以及血清学诊断确诊为试验所需致病菌感染的发病动物才能作为试验病例，各组试验病例的发病严重程度应基本一致。如果是预防试验，可用同一饲养单元内的发病动物和未发病动物作为试验病例，但各组之间的发病动物数、未发病动物数和发病严重程度应基本一致。 （五）给药方案 根据药代动力学的研究结果和疾病的特点选择拟推荐的给药途径和给药方案，包括开始给药时间、给药剂量、时间间隔和持续时间等。 1.治疗试验：一般要求在感染后出现典型临床症状才开始给药；自然感染病例在病因确诊后开始给药。 2.预防试验：一般可在前或同时开始给药，自然病例在试验开始后就可开始给药。 （六）观察时间和指标 1.观察时间：预防和治疗试验在停止给药后继续观察不得少于14天。 2.观察临床症状：应详细观察和记录试验开始后、给药前、给药后和停药后各组动物的一般临床症状和特殊症状的表现以及症状的发生、发展、转归和消失情况，并尽量用定量指标（如症状记分、体温、症状出现百分率等）来评估。 3.计算发病率、死亡率、有效率、治愈率和保护率：试验开始后详细观察和记录各组动物开始发病时间、发病数、死亡数、死亡时间以及用药后症状好转动物数和症状消失动物数，并计算各组动物的发病率、死亡率、有效率、治愈率和保护率。其计算公式如下： 发病率