肝纤维化知识手册--治疗参考文献7.pdf

Yury Popov, Detlef Schuppan. Targeting liver fibrosis: Strategies for development and validation of antifibrotic therapies.Hepatology,2009,50(4):1294-1306. 肝纤维化靶点：发展策略及抗纤维化方法的验证 YuryPopovandDetlef Schuppan 摘要：我们对肝纤维化及肝硬化的生物化学及细胞生物学的理解已经取得了重大进步， 其中包括预防及逆转纤维化的策略和药物的研发。但是，把这些知识应用到临床实践中却受 到阻碍，（1）确认纤维化机制和研究抗纤维化药物的多种体内外模型的限制，（2）缺乏高灵 敏度的方法来评定肝纤维化程度及患者纤维化进展及逆转的动力学。还有，无论肝硬化还是 持续性的失代偿都难以确定临床终点，单纯的纤维化和纤维化进展几乎难以找到临床进一步 恶化的替代指标。这篇综述主要阐述临床前抗纤维化药物研发的最佳策略，并强调现在和未 来的技术允许无创检测评估和量化肝纤维化及其进展。这种无创方法学的应用可以作为临床 研发的起搏点，验证有潜力的抗纤维化药物。 纤维化是发生于大多数慢性肝病的一种持续性的损伤愈合反应，最终导致疤痕组织的沉 积，例如过剩的细胞外基质（ECM）。伴随持续性的肝损伤，肝纤维化可能进展为肝硬化， 其特征为肝脏血管系统及组织结构的扭曲，肝硬化是肝病患者的主要病因及死因，归因于肝 1 损伤与原发性肝癌 。原发病治疗，例如丙肝与乙肝的抗病毒疗法，或非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）的减重及运动疗法，可以延缓或阻止肝纤维化进展。但是，许多病人既不做原发 病治疗，也未检测晚期肝纤维化或肝硬化。因为肝纤维化尤其是肝硬化是与肝脏相关的发病 及死亡的主要预警器，迫切需要研发、检测和监测抗纤维化疗法是否可以预防、阻止甚至逆 转肝纤维化或肝硬化。尽管在二十年前我们已经对肝纤维化病理学机制的理解有了重大进 展，但把这些知识应用于抗纤维化疗法却由于缺乏临床试验而停滞。这篇综述主要关注抗纤 维化药物研发的现有挑战及陷阱，并为实现它们的临床验证而运用策略战胜阻碍。 抗纤维化方法的有望靶点 肝纤维化的形成是一个动态过程，其特征是纤维形成（ECM 的过剩合成和沉积）明显 大于纤维移除（纤维消解）。因此，一旦刺激纤维产生的因素消除且纤维化消解优于合成， 1-3 甚至晚期肝纤维化和肝硬化都有可能逆转。 肝星状细胞与肌纤维母细胞（共属HSC）的 4 复杂生物学，肝纤维化进程中过剩ECM 的主要产生者，在近期综述中已被集中报道 。其 他促纤维形成的非实质细胞可以上调活化的肝星状细胞。（表1中概述） 表1 肝纤维化形成过程中除HSC/MF 外的细胞靶点 1 Yury Popov, Detlef Schuppan. Targeting liver fibrosis: Strategies for development and validation of antifibrotic therapies.Hepatology,2009,50(4):1294-1306. 细胞 模型 进展 逆转 参考文献 巨噬细胞 CCl4 是 是 111 B细胞 CCl4 是 ？ 112 NK细胞 DDC,CCl4 是 ？ 113 T细胞(CD8+) CCl4 是 ？