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第21章 钙拮抗药Calcium antagonists 学习要点：1.首先了解Ca2+的生理作用；2.掌握钙通道阻断药的心、脑血管作用及临床应用；3.掌握临床常用的钙拮抗药及其各药的作用特点。 ☆ 概念：是一类阻滞Ca2+ 从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称Ca2+通道阻滞药。 第一节 Ca2+与Ca2+通道☆ Ca2+离子的生理意义☆ Ca2+通道的类型☆ Ca2+通道的分子结构 ☆ Ca2+拮抗药的分类 世界卫生组织(WHO)的分类 一、选择性Ca2+拮抗药（作用于L-型Ca2+通道） 1、苯烷胺类：维拉帕米verapamil等 2、二氢吡啶类：硝苯地平nifedipine等 3、苯硫卓类：地尔硫卓Diltiazem 二、非选择性Ca2+拮抗药 1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明类：普尼拉明等 3、其它类：哌克昔林等 第2节 钙拮抗药的作用与临床应用 药理作用 (pharmacological action) 对心肌的作用 对血管的作用 对其它平滑肌的作用 改善组织血流 其它作用 ☆ 对心肌的作用 负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 保护缺血心肌作用 抗心肌肥厚作用 △ 负性肌力作用 ⊙ 兴奋-收缩脱偶联，心肌收缩性减弱 ⊙ 心肌耗氧减少 ⊙ 硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用  ⊙ 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强 △ 负性频率和负性传导作用⊙ 窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起⊙ Ca2+拮抗药：降低窦房结自律性，心率减慢减慢房室结传导速度，延长有效不应期，消除折返激动 △ Ca2+拮抗药保护缺血心肌作用 心肌缺血缺氧?胞内Ca2+??激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等?膜结构破坏；心肌细胞调亡和坏死?心肌结构和功能破坏 Ca2+拮抗药保护机制： 阻断Ca2+内流 心肌收缩力降低，耗氧量减少 扩张冠脉，增加血氧 抗氧化作用 △ Ca2+拮抗药抗心肌肥厚作用 抑制Ca2+内流?细胞内Ca2+ ??明显逆转心肌肥厚 作用机理： 舒张动脉，降低后负荷 减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用：如血管紧张素II、内皮素-1、儿茶酚胺等 ☆ Ca2+拮抗药对血管的作用 主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量） 冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量增加 脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪） 外周血管：解除痉挛（雷诺病） ☆ Ca2+拮抗药对其它平滑肌的作用 松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺释放和LTD4的合成，减少粘液的分泌） 较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用最强 ☆ Ca2+拮抗药改善组织血流的作用 抑制血小板聚集： Ca2+内流对血小板聚集起重要作用 增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降 ☆ Ca2+拮抗药的其它作用 △ 抗动脉粥样硬化：A. 减少细胞内Ca2+离子的超负荷B. 抑制血小板聚集；C. 抑制VSMC增殖、迁移；D. 抑制c-fos、HMG-CoA还原酶基因、ECM基因的表达以及ECM的合成；E. 增加LDL受体基因的转录及表达，增加IL-6的产生与分泌——降低胆固醇 △ 抑制内分泌：超过心血管病治疗剂量时 ⊙脑垂体后叶：催产素、加压素 ⊙脑垂体前叶：ACTH、TSH、促性腺激素 ⊙其它：胰岛素、醛固酮 △ 抑制交感神经释放NA Ca2+拮抗药的作用方式 ☆ 钙通道：呈三种状态 ☆ 电压依赖性 电压门控性Ca2+通道的功能和药物对之作用深受电压的影响 三种功能状态：静息态(nif)、激活态(ver) 、失活态(dil) ☆ 频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效 钙拮抗药的不良反应 头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴留所致 硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力等 维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓 地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适 钙拮抗药的禁忌症 维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、II-III度AVB、窦缓者 硝苯地平：禁用于低血压者 钙拮抗药的临床应用☆ 心血管系统疾病： △高血压：理想的抗高血压作用 △心绞痛(angina pectoris) 变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，Ca2+拮抗药是首选药 稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓 不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好