NF-kB课件.pptVIP

核因子- κB （NF-κB）是一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异结合的蛋白因子，能与多种细胞基因启动子或增强子序列特定位点发生特异性结合而促进转录和表达，与炎症反应、免疫应答以及细胞的增生、转化和凋亡等重要的病理生理过程密切相关。NF- κB调控失常将导致各种癌症、自身免疫以及慢性炎综合症。了解炎症与癌症的进化关系以及NF-κB在炎症和癌症发生中的作用，可以为恶性肿瘤的治疗提供新的思路 NF-κB signing pathway 主要内容 一、NF-κB 信号通路 二、NF-κB 与炎症、癌症 三、癌症治疗中NF-κB活化通路的阻断 四、总结 NF-κB 家族 I -κB 家族 NF-κB信号通路 NF-κB在炎症反应中的调控 NF-κB对癌症发生发展的影响 NF-κB家族由P50、P52、RelA、c-Rel和RelB五个成员组成。它们分别由NFKB1,NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。 它们都具有一个N端Rel同源结构域（RHD），负责其与DNA结合以及二聚化。 另外,在RelA、c-Rel和RelB中，存在着转录激活区域——TAD，对基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域，它们的同型二聚体可以抑制转录。 NF-κB 信号通路 NF-κB系统是由NF-κB家族及其抑制物IκB 家族共同组成。 1、NF-κB家族 RelA IκB蛋白家族包括七个成员：IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、Bcl-3、p100和p105 。 作用：在细胞质中与NF-κB二聚体结合，并对信号应答具有重要作用。 IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋白重复区域（即多个紧密相连的钩状重复序列，每个重复序列含有33个氨基酸 ）。 2、IκB家族 IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO 在特定的NF-κB 号通路中，IKKα和IKKβ是选择性需求的。 3、IκB激酶复合物 在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。 TRAFs——TNF受体相关因子 IKK复合物的上游信号衔接蛋白 RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1 IKK复合物的激酶 NIK——NF-κB诱导激酶 4、IKK复合物的上游信号 5、NF-κB激活的经典和非经典通路 noncanonical pathways Canonical pathways NF-κB 与炎症、癌症 很早,人们就已经注意到了炎症反应与癌症具有密切的关系。持久炎症反应的组织往往会发展成为癌组织。而联系炎症反应与癌的重要中介分子是NF-κB 。调查发现,某一个部位的持久炎症会极大地增加此部位的癌症的发生率,而长期服用非固醇类抗炎药物能够降低几种癌症的发生率。 炎症促进癌症的发生 炎症是机体抵御病原体入侵的一种机制。它是一个复杂的生物过程,包括一些细胞因子的合成与释放。当机体某个部位受细菌和病毒的感染时,感染将导致炎症反应,炎症反应将会启动天然免疫应答,天然免疫应答细胞能够释放炎症细胞因子,这些细胞因子的转录依赖于NF-κB的激活,它们包括:TNFa、IL一l、IL一6、IL一8、活性氧类(R o S)、环加氧酶一2(Co XZ)、诱导型一氧化氮合酶(iNos)、生长因子以及细胞外基质降解酶等。 NF-κB-regulated genes NF-κB除了在炎症反应中发挥重要作用以外，还参与促进增殖基因的诱导表达，调节编码抗凋亡分子的基因，控制多种粘附分子的表达，参与多种发育过程，甚至细胞的特化的进程（如施旺细胞向髓鞘的发育）。而在肿瘤发生