CCND1基因多态与中国汉族人群膀胱癌遗传易感性的研究《南京医科大学》2011年博士论文.docVIP

CCND1基因多态与中国汉族人群膀胱癌遗传易感性的研究--《南京医科大学》2011年博士论文 膀胱癌是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤,其中90%以上为移行上皮细胞癌。在我国泌尿系统肿瘤中,无论是发病率还是死亡率,膀胱癌均位居首位。膀胱癌的发生和发展是一个多基因、多因素参与的过程,是环境因素和遗传因素共同作用的结果。流行病学调查显示,吸烟和职业暴露是膀胱癌最常见的危险因素,但是,尽管很多人接触相同的危险因素,最终发展为膀胱癌的仅占少数,提示个体易感性存在差异。 目前已知,基因遗传变异对基因的结构和功能将产生影响,进而导致基因生物学功能的改变。遗传变异是指单个核苷酸替代、插入或缺失等,其中单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)是基因遗传变异中最常见的一种类型,大约每1000个核苷酸就有一个碱基发生改变。在疾病的分子流行病学和分子遗传学研究中,单核苷酸多态性已经广泛用于基因定位的分子标记,在未知某些SNPs与特定疾病(如肿瘤)相关的情况下,可以通过比较正常人和患者携带的SNPs来定位和识别特定疾病(如肿瘤)的相关基因。 细胞周期主要是由细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其复合物和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDKI)形成的一个级联网络控制。细胞周期的失控在肿瘤发生、发展过程中起着关键性作用。肿瘤分子生物学研究表明,几乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效应最终都汇聚到细胞周期机制上来。细胞周期蛋白D1 (Cyclin D1, CCND1)是一种关键的细胞周期调控蛋白,是细胞周期相关性癌基因,CCND1的多态性位点很多,研究的最多的是位于外显子4上的G870A (rs603965)多态位点。CCND1蛋白是G1期增殖信号的关键蛋白,已被证实在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用,且与肿瘤的发生、转移和预后密切相关。 本研究通过对CCND1基因多态与中国人群膀胱癌遗传易感性的研究,进一步揭示膀胱癌发生发展的生物学机制,并通过寻找膀胱癌易感性生物标志物,为今后膀胱癌高危人群和易感人群筛查以及实施个体化预防和治疗提供重要线索。 第一部分CCND1基因G870A多态与膀胱癌发病风险的病例-对照研究 细胞周期的失控在肿瘤发生、发展过程中起着关键性作用。CCND1基因G870A多态指在第4外显子最后一个碱基上存在G/A单个苷酸的置换,产生野生型纯合子AA、突变型纯合子GG和杂合子AG。研究发现,CCND1基因G870A多态与多种肿瘤易感性有关,目前,仅有一篇关于CCND1基因G870A多态与中国人群膀胱癌易感性的研究报道,且样本量较小 本研究采用病例-对照研究设计,以聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction-restriction fragment, PCR-RFLP)的技术检测402例经病理组织学确诊的新发膀胱癌患者和402例年龄(±5岁)、性别相匹配的对照,探讨了中国人群中CCND1基因G870A多态与膀胱癌风险的关系。 研究结果发现,携带AA基因型的个体患膀胱癌的风险是携带GG基因型的个体的1.71倍(OR=1.71,95%CI=1.14-2.57)；携带GA/AA基因型的个体罹患膀胱癌的风险是携带GG等位基因个体的1.54倍(OR=1.54,95%CI=1.08-2.20)。进一步分层分析显示,年龄65岁以上(OR=1.74,95%CI=1.06-2.88)、男性(OR=1.67,95%CI=1.15-2.44)和吸烟的个体(OR=1.82,95%CI=1.12-2.93)罹患膀胱癌的风险更为明显。本研究结果也显示在G1级膀胱癌和浅表性膀胱癌患者中携带AA基因型是罹患膀胱癌的危险基因。 上述结果提示,CCND1基因G870A多态变异与膀胱癌遗传易感性有关,其中AA基因型可能是中国人群催患膀胱癌的危险基因型。 第二部分CCND1基因G870A多态与膀胱癌易感性研究的Meta分析 Meta分析是系统评价的一种统计学方法,它通过科学、系统的方法对一系列目的相同的独立研究进行综合评估的分析。基因多态性与疾病关联研究中,大样本研究与小样本研究的结果往往存在差异。Meta分析通过综合所有可以利用的同一基因同一位点与同一疾病表型的关联分析的数据,有效解决关联分析样本量不足而导致的统计效率较低的缺陷,显著提高关联分析统计的效力,并且可以发现很多单一研究本身无法解决的问题,目前在遗传疾病和基因位点之间关系的研究方面应用非常广泛。 本研究通过PubMed和EMBASE数据库,检索公开发表的关于CCND1基因G870A多态与膀胱癌易感性的英文文献,截止时间为2009年3月1日。纳入研究为病例-对照研究(包括巢式病例-