SANAD研究结果带来的癫痫治疗启示抗癫痫新药与传统药物治疗部分性癫痫发作的疗效比较.docVIP

SANAD研究结果带来的癫痫治疗启示——抗癫痫新药与传统药物治疗部分性癫痫发作的疗效比较 SANAD研究结果带来的癫痫治疗启示——抗癫痫新药与传统药物治疗部分性癫痫发作的疗效比较 病情描述：引言癫痫是世界范围内的常见病,其中70%的患者在开始药物治疗后很短时间内即可获得长期缓解。目前,卡马西平被推荐作为部分性癫痫发作患者的首选用药。在过去15年里,新一代抗癫痫药相继问世并上市,如噻加宾、加巴喷丁和瑞马西胺(remacemide)等。然而目前有试验证明,这些药物的疗效都不如卡马西平,且没必要进一步研究它们是否可能作为一线药物。对加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯的随机对照试验表明,它们单药治疗有效,但由于某些原因,这些试验结果并未给临床实践或制定政策提供信息。为此,研究者进行了开放、随机、对照SANAD研究,旨在比较标准治疗与新一代抗癫痫药物在癫痫控制、耐受性、生活质量和卫生经济学等方面的差异。以下就SANAD研究中的A组试验结果作一介绍。方法如果患者在过去的1年有2次或更多次临床明确的非诱发性癫痫发作,经临床医师判断,卡马西平是相对于丙戊酸钠更好的标准治疗选择,则入组SANAD研究的A组。入组标准还包括:新诊断癫痫患者,单药治疗失败的癫痫患者(只要该治疗失败药物不是将被随机分组的药物),曾经有过缓解但撤药后又复发的癫痫患者。排除标准包括:临床医生认为存在治疗禁忌证,所有的痫性发作是急性症状性发作(包括高热惊厥),年龄≤4岁,有进展性神经系统疾病。入组患者按1:1:1:1:1的比例随机接受卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯治疗。治疗目的是用最小剂量的药物有效控制癫痫。入组后3、6、12个月必须随访患者,随后1年随访1次。研究主要终点:①从随机化到治疗失败的时间;②从随机化到获得1年癫痫缓解的时间。次要终点包括:从随机化到第1次癫痫发作的时间;获得2年缓解的时间;随机化后出现有临床意义的不良事件和不良反应发生率。对生存数据的初始分析采用时序检验和Cox比例风险模型。对主要临床终点采用意向性治疗分析和完成治疗分析。结果从1999年12月1日至2004年8月31日随机化结束,共纳入了1721例患者:卡马西平组378例,加巴喷丁组377例,拉莫三嗪组378例,奥卡西平组210例,托吡酯组378例。88%的患者为隐源性或症状性部分性癫痫,10%为未分类的癫痫。最终有49例患者从各种分析中被排除。A组试验完成了94%的患者随访(随访5406患者年),预期完成5462患者年。71例死亡患者中10例与癫痫相关,卡马西平组1例,加巴喷丁组2例,拉莫三嗪组4例,奥卡西平组3例,托吡酯组无。其余61例患者死于其他原因。药物间治疗失败时间有显著差异,在整个试验过程中的配对分析发现,拉莫三嗪优于其他所有药物,加巴喷丁和托吡酯表现最差(图1)。各组治疗失败的原因不同:卡马西平和托吡酯组因不良事件而治疗失败的可能性最大,而拉莫三嗪和加巴喷丁组可能性最小;加巴喷丁由于癫痫控制不佳而治疗失败的可能性最大,卡马西平的可能性最小,但优于托吡酯,拉莫三嗪和卡马西平之间相比无显著差异。这些结果支持了拉莫三嗪在疗效方面不逊于卡马西平。对于奥卡西平的分析是从2001年6月1日患者入组开始的,表明奥卡西平和卡马西平总的治疗失败率相似,奥卡西平不良反应也许比卡马西平少,但奥卡西平也因癫痫控制不佳而失败的可能性更大。这些表现似乎并不支持奥卡西平在疗效方面不逊于卡马西平的观点。各个药物之间到癫痫缓解12个月的时间有显著差异,加巴喷丁和托吡酯是最不可取的2种治疗药物。加巴喷丁不仅与卡马西平有显著差异,同样和拉莫三嗪、奥卡西平相比也有显著差异(图2)。意向性治疗分析包括了治疗失败后的随访数据,1种新药治疗失败后(不包括奥卡西平),换用卡马西平后可获得缓解。但若服用卡马西平治疗又失败后,换用拉莫三嗪常可重新获得缓解。在整个治疗期的比较中,卡马西平和拉莫三嗪之间的差异似乎很小,尽管拉莫三嗪在第1年具有4%的劣效,但至第2年时已无显著差异,4~5年时疗效更佳。这些结果表明,拉莫三嗪在主要疗效终点方面不逊于卡马西平(图2)。研究过程中约50%的患者报告了不良事件,但各药物之间的差异不大。在意向性治疗人群中,拉莫三嗪是不良事件报告人数最少的药物,而托吡酯最多。无力、头痛、乏力是最常见的单独症状,但这对于药物没有特异性。抑郁、记忆障碍和各种精神症状常见,尤其多见于托吡酯组。皮疹是常见的非中枢神经系统症状,卡马西平和奥卡西平组多见,拉莫三嗪组皮疹发生率稍低。总之,与治疗失败相关的最常见不良事件是皮疹:卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪组皮疹发生率分别为7%、6%的和3%。生活质量分析表明,2年时各治疗组患者的生活质量几乎无显著差异,与卡马西平和加巴喷丁相比,托吡酯可降低患者的焦虑发生率,但