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VEGF在肺癌恶性胸腔积液中的研究进展 周蕾，徐继平，万果，吕鸿飞，邢时云，苟小丽，杨卫兵* （贵州省遵义医学院附属医院肿瘤医院，贵州 遵义 563000） 【摘要】：恶性胸腔积液是肺癌晚期的常见并发症。其形成的可能机制之一是VEGF促血管生成和促进血管通透性增加作用。探讨VEGF在恶性胸腔积液发生发展过程中的作用和机制，将为恶性胸腔积液的临床应用提供更加准确的依据。 【关键词】：血管内皮生长因子；肺癌；恶性胸腔积液 恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是指由肿瘤累及胸膜或胸膜原发肿瘤所致的胸腔积液，即癌性胸腔积液，为晚期肿瘤的常见并发症，肺癌是其产生的首要原因，约占（24%~42%）[1]。其增长迅速不易控制，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命,，不治疗者中位生存期仅为3个月左右[2，3]。胸腔内给予化疗药物为目前常规的治疗方案，虽可减少胸水生成但总体疗效仍不理想[4]。随着肿瘤的生长、转移依赖新生血管的形成这一理论的提出[5]，以血管内皮细胞生长因子 ( vascular endothelial growth factor ,VEGF)及其靶向药物的研究成为近年来的热点。 1 VEGF与恶性胸腔积液产生机制的研究 目前，对于MPE发生、发展的机制尚未完全明确。新近的研究表明，肿瘤浸润或转移至胸腔后血管内皮生长因子( VEGF) 水平的升高，肿瘤新生血管的生成以及血管通透性的增高是恶性胸水形成的核心机制之一[6-8]。 VEGF是一种功能强大且能产生多种生物学效应的细胞因子，于1989年由Ferra在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化，分子量为34 ~ 45KD，序列高度保守，广泛分布于人和动物体内的各个器官组织组织中[9]。主要通过与血管内皮细胞上特异的酪氨酸激酶受体( Flt - 1和KDR/ - 1)结合, 发挥其生物学功能, 包括促进血管生长、增加血管通透性、促进肿瘤转移等[10]。 一方面，VEGF作为目前已知的特性最高且作用最强的促血管生成素；能够与血管内皮细胞上特异的酪氨酸激酶受体结合，发挥其促进血管生长增加的生物活性[11，12]。研究结果显示［10，13，14］，恶性胸腔积液中VEGF的含量明显高于良性胸腔积液,降低VEGF的表达可明显减低抑制血管生成，减少恶性胸腔积液的生成。 另一方??，VEGF也是迄今发现作用最强的血管通透性促进剂。通过增加微静脉和小静脉的通透性，促进内皮细胞间质的胶原酶表达，引起血浆蛋白和纤维蛋白外渗至细胞外间隙，增强胸膜间皮细胞层的通透性，使胸腔积液的生成超过吸收，从而诱发恶性胸腔积液[15，16]。其作用强度相当于组胺的50，000倍以上[17]。有研究发现恶性胸液中VEGF的增加与血管通透性增加成比例[16]。Konig在先后两项研究中发现, 人类恶性胸膜间皮瘤较正常标本具有明显高的肿瘤微血管密度( microvessel density,MVD),在巨噬细胞、肿瘤细胞及其邻近的微血管上存在着VEGF及其受体flt-1的共同表达, 在VEGF表达与MVD增加之间存在着强相关性，推测肿瘤产生的VEGF可通过旁分泌途径促血管新生，同时以自分泌途径刺激自身生长，直至发生转移。在恶性胸液的裸鼠模型中，重组VEGF能以剂量依赖形式增加血管通透性, 并与恶性胸液量增加成比例[18]。 2 VEGF在恶性胸腔积液诊断及治疗中的进展 2.1协助MPE诊断 目前胸腔积液的良恶性鉴别方法主要为非侵入性检测法( 包括脱落细胞学检查等)，其敏感度仅为50%~60%；开胸胸膜活检虽是确诊恶性胸腔积液病因的金标准，但创伤较大[19]。越来越多的研究证实通过检测胸水中VEGF的变化对MPE的诊断和预后有着重要意义，其在良性胸腔积液中含量明显低于恶性胸腔积液，且该检测方法具有操作简单方便、创伤小且具有经济效益的优点[20~22]。但胸液 中VEGF 属不太灵敏的诊断指标, 不宜单独应用于临床诊断；可联合如CEA、CA 153、MMPs等因子互相印证，提高特异性[16，20]。有关VEGF对预后的关系尚无一致观点。有研究提示VEGF可促使肿瘤细胞分泌各种蛋白酶进而帮助脱落的肿瘤细胞向远处转移，其含量与肿瘤体积大小治疗效果及预后密切相关[23]。但也有的研究认为 VEGF 表达与肺癌患者年龄、 肿瘤大小、 残余瘤多少以及化疗方式无密切关系[15]。Alikaw等[10]发现VEGF 阳性多集中Ⅲa~Ⅳ在期肺癌患者, 且与肿瘤的病理类型无明显相关。 2.2新兴的生物-化疗治疗模式 以VEGF为靶点的抗血管生成治疗以高效低毒、不易耐药、与化疗药物相互协同作用的特点成为MPE胸腔灌注治疗的研究热点。多项研究表明恩度联合化疗可明显提高疗效，且不增加毒副反应，值