胰岛素对心血管系统地作用.pdfVIP

药品评价 2008年 第5卷 第8期 论 著 胰岛素对心血管系统的作用 陆祖谦 （解放军第306医院全军糖尿病诊治中心，北京 100101） [摘要]　胰岛素通过刺激内皮细胞一氧化氮的合成发挥其对血管的重要调节作用。胰岛素对心血管系统的作用在联系胰岛素的代 谢和心血管稳态方面具有重要作用。糖尿病、肥胖、血脂异常、高血压、冠心病以及动脉粥样硬化均具有血管内皮细胞功能紊 乱。胰岛素抵抗可使血管内皮细胞的磷脂酰肌醇-3-激酶依赖性的胰岛素信号通路受损，进而促进胰岛素抵抗和内皮细胞功能紊 乱之间的相互关系。应选择以减低胰岛素抵抗和改善血管内皮细胞功能为靶点的治疗，包括药物和生活方式干预。 [关键词] 糖尿病；胰岛素；并发症；心血管系统 + [中图分类号]　R977.15　[文献标识码]　A　[文章编号]　1672-2809（2008）08-0361-06 岛素对机体经典代谢途径、心血管系统 合成增多[4-6]。 胰以及细胞增殖分化均具有调节作用[1]。它 1.1 调节血管内皮细胞NO合成的胰岛素信号通路 对代谢的调节作用包括促进细胞摄取葡萄糖、氨基 胰岛素受体（IR）广泛分布于人内皮细胞表 酸及脂肪酸；促进糖原、蛋白质以及甘油三酯的合 面。生理浓度的胰岛素(100～500pmol/L)选择性激活 成，并抑制其分解。胰岛素可促进细胞生长、增殖 IR及其下游的信号转导通路，进而激活eNOS，然而 及分化。本文拟对胰岛素对心血管系统作用的近年 超生理浓度的胰岛素同时激活IGF-IR及其混合的受 研究进展进行综述，旨在提高对胰岛素对心血管系 体(IR/IGF-IR)[2,7,8]。因此，IR酪氨酸激酶的活性在胰 统作用的认识。 岛素激活eNOS的反应中具有重要作用。 IRS-1是IR酪氨酸激酶的主要底物。应用最大 1　调节心血管生理功能的胰岛素信号转导通路 剂量的胰岛素刺激牛主动脉内皮细胞(BAEC)时， 胰岛素对心血管系统重要的作用是通过刺激 BAEC野生型IR S-1的表达可使NO生成增加3倍[6]。 血管内皮细胞来合成具有血管扩张作用的一氧化氮 提示IRS-1可以调节胰岛素介导的eNOS激活。IRS-2 [2] （NO） 。在血管内皮细胞，NO合酶(eNOS)催化底 在胰岛素介导的内皮细胞NO生成中的相对作用尚不 物L-精氨酸生成NO和L-瓜氨酸[3]。包括乙酰胆碱在 清楚。但是，在共转染eNOS的大鼠成纤维细胞中， 内的经典血管扩张物质能增加钙/钙调蛋白与eNOS IRS-2的过度表达可显著增加胰岛素介导的内皮细胞 的结合。在各种辅助因子存在的情况下，导致eNOS NO生成。IRS-1 (IRS1-F6)突变体不能与PI3K的p58亚 从小窝蛋白上解离，随之形成二聚体，从而激活 蛋白结合，从而抑制了胰岛素介导内皮细胞的PI3K eNOS。血管内皮细胞调节eNOS激活的胰岛素信号 活性和NO的生成[6]。将IRS-1的反义RNA引入内皮细 转导途径通过依赖磷酸化的机理实现，这与经典的 胞可直接减少胰岛素介导的NO生成。上述研究结果 钙依赖性的信号转导通路机制完全不同，如通过G 显示，IRS-1是激活PI3K并由此增加eNOS活性的胰 C