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2型糖尿病β细胞损伤的病因学研究进展 　摘 要：查阅了近10年来2型糖尿病β细胞损伤的病因学相关 文献 ，从胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和β细胞凋亡2个方面，综述了2型糖尿病β细胞损伤具体的病理生理因素 研究 进展。 关键词：2型糖尿病;β细胞损伤；病因学 2型糖尿病（T2DM）是一种多基因遗传异质性疾病，其病因及发病机制 目前 尚不十分清楚，遗传和环境因素均参与了该病的发生。在病程的早期，患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，血糖往往升高不明显甚至正常。随着病程的 发展 ，患者胰岛细胞功能的代偿机制逐渐衰退，最终发生典型的2型糖尿病及其并发证[1]。胰岛素抵抗人群中80 ％可维持正常糖耐量,近年研究证实β细胞胰岛素分泌异常也是2型糖尿病的原发缺陷[2]。β细胞功能上的改变在发病初期更显重要，而凋亡所致的β细胞数量减少及胰岛功能受损在整个病程中都起着重要的作用。本文通过查阅近年来的相关文献，从胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和β细胞凋亡两个方面对2型糖尿病β细胞损伤的病理生理因素作一综述。 1 胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷的原因 1.1 遗传因素 胰岛β细胞胰岛素分泌功能很大程度上由遗传因素决定。2型糖尿病的一级亲属在糖耐量正常(NGT)时已有胰岛素第一相或第二相分泌减退[3]。正常胰岛β细胞分泌有2个时相。NGT者在接受25 g葡萄糖静脉注射后，胰岛素快速分泌，3~5 min内达到第一个高峰，继而快速下降，持续时间不超过10~15 min，此为“第1时相胰岛素分泌”或“急性期胰岛素分泌反应”(acute insu1in response，AIR)；接着出现第2时相，其曲线上升平缓且持续数小时[4]。 研究表明，有T2DM相似遗传背景的人群中，如同卵双生子或T2DM的一级亲属，第1时相胰岛素分泌减低。β细胞第1时相胰岛素分泌受损与糖尿病个体从NGT向糖耐量受损(IGT)，并向糖尿病的转归有关，并且可预测糖尿病进程是糖尿病发病的独立危险因素[5]。对西方白种人2型糖尿病家系的β细胞功能遗传度的研究显示，频繁采血静脉葡萄糖耐量试验中，β细胞对胰岛素敏感性的代偿分泌指数(Si×AIR-g1u)遗传度达70 ％左右[6]。 1.2 胰岛细胞的减少 胰岛素分泌能力的下降取决于β细胞的数目和功能。在持续高血糖状态下，β细胞持续高分泌状态可导致其耗尽可释放贮存的胰岛素[8-9]。但有证据表明，发病多年的T2DM患者的β细胞数目轻中度下降(下降0.50 ％)，不足于解释明显的胰岛素分泌能力的减退，β细胞功能异常具有更重要意义。 1.3 葡萄糖毒性 长期高血糖会损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌及其基因表达。长期高血糖使β细胞内两种重要的转录因子――胰十二指肠同源盒-1(homebox1)和胰岛素启动子3bl活性降低，胰岛素基因表达下降。同时，胰岛素转录因子抑制物CAAT／增强子结合蛋白β、原癌基因cmyc等表达增加，后者反映出高血糖阻碍了β细胞分化[10]。高血糖的慢性氧化应激导致进行性的糖化终末产物堆积，损害β细胞功能和诱导细胞凋亡。 1.4 脂毒性 脂肪酸对β细胞分泌是双刃剑，短时间高水平游离脂肪酸（FFA）可增强β细胞对葡萄糖刺激的分泌反应，但长时间高水平FFA对胰岛素分泌起抑制作用，FFA可能通过上调诱导型一氧化氮(NO)合酶使NO产生过多，从而诱导β细胞功能紊乱[11]。 脂肪酸在正常状态下是β细胞的主要能量来源，而长期过高的脂肪酸则产生毒性作用。在高血糖的基础上，脂肪酸可抑制十二指肠同源盒-1，从而抑制胰岛素基因的表达。过量的脂肪酸也可引起胰岛细胞凋亡。血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积，从而抑制肉毒碱酰转移酶-1活性，引起细胞内长链脂肪酰基辅酶A堆积，导致慢性毒性反应。所以血糖浓度在脂肪酸毒性中起着重要作用。但是，脂质毒性必须在高血糖的状态下才起作用，脂质毒性是葡萄糖毒性的作用机理之一[10]。 1.5 解偶联蛋白2(UCP2) UCP2是胰岛素分泌的重要调节因子，胰岛β细胞UCP2水平升高可使ATP水平下降，从而抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。利用遗传工程制成的UCP2基因敲除小鼠ATP水平增高，与正常对照组小鼠比较，血清胰岛素水平升高，血糖降低，葡萄糖耐量试验和高葡萄糖钳夹试验显示这是由于葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加所致，而胰岛素敏感性并无改变，提示UCP2的缺乏可直接 影响 胰岛素分泌[12]。脂肪酸浓度升高、禁食等可上调UCP2基因表达水平，从而使β细胞胰岛素分泌减少。另外GDP可能抑制UCP2活性。 1.6 母体子宫内糖尿病环境对子代胰岛素分泌功能的影响 Gautier等研究显示，母亲妊娠期间有糖尿病的子代胰岛素急性时相分泌反应较同是发病年龄早、但产后才发病的母亲的子代低，这可能是由于