遗传学与骨髓增殖性肿瘤诊断.pdfVIP

遗传学与骨髓增殖性肿瘤的诊断 秘营昌 刘兵城 郝玉书 （中国医学科学院血液学研究所 血液病医院） 【摘 要】Ph 染色体/BCR-ABL 融合基因作为CML 诊断的必要条件已得到公认，近年来MPN 其他遗 传学特征不断被发现和应用，不仅提高 MPN 诊断精确性，对预后及治疗方案选择均具有重大意义。 MPN 患者JAK2 突变形式多样，常见为JAK2V617F 突变，JAK2V617F 等位基因负荷与MPN 临床特 征相关；JAK 第12 外显子突变特异性出现在PV ，尤其是JAK2V617F 阴性的PV ；而累及多种配体基 因的JAK2 基因融合性突变与不能分类MPN 的关系尚需更多研究证实。MPL 突变可见于部分PMF 和 ET 患者，但由于发生率低，MPL 突变在MPN 诊断中应用比较少。2008 年WHO 髓系肿瘤诊断分类标 准首次将肥大细胞增生性疾病归于MPN 的亚类，目前多个研究支持KIT 突变在SM 中致癌基因的作 用。2008 WHO 造血系统肿瘤诊断分类标准依照PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 突变有无，将CEL/HES 分为两大类，即 CEL 非特指型以及伴有前述突变、嗜酸粒细胞增多的造血系统肿瘤。新近发现 MPN 及其进展过程中尚可出现TET2、ASLX1 、CBL 等其他多种分子突变或细胞异常学异常。本文就MPN 及其进展过程中的细胞/分子遗传学改变作简要概述。 1951 年William Dameshek 引入 “骨髓增殖性疾病”的概念，用于描述慢性粒细胞白血病 （CML ）、 真性红细胞增多症 （PV ）、原发性血小板增多症 （ET ）、原发性骨髓纤维化 （PMF ）等疾病的临床和骨 髓组织学相似的特点。2001 年WHO 有关造血和淋巴组织肿瘤分类中依然沿用骨髓增殖性疾病的概念， 这组疾病包括 （1）慢性粒细胞白血病 （CML ；Ph 染色体和/或BCR-ABL 融合基因阳性）；（2 ）慢性 中性粒细胞白血病 （CNL ）；（3 ）慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综合征 （CEL 和HES ）；（4 ）真 性红细胞增多症 （PV ）；（5 ）伴髓外造血的慢性特发性骨髓纤维化 （CIMF ）；（6 ）原发性血小板增多症 （ET ）；（7 ）无法分类的慢性骨髓增殖性疾病 （CMPDs，U ）等七个类型。随着对各个疾病细胞生物学 和分子机制的研究，目前已证明了这些临床病理类型的肿瘤性质，2008 年WHO 分型即根据疾病的性 质，将其命名为骨髓增殖性肿瘤，包括 （1）慢性粒细胞白血病；（2 ）真性红细胞增多症；（3 ）特发性 血小板增多症；（4 ）原发性骨髓纤维化；（5 ）慢性中性粒细胞白血病；（6 ）慢性嗜酸粒细胞白血病 （不 另做分类或非特指型）；（7 ）肥大细胞增多症；（8 ）MPNs （无法分类型）共八类疾病。这八类疾病的 共同特点是干细胞起源、克隆性髓系细胞增殖、骨髓纤维组织聚集，其表型的不同是由于遗传信息的 差异所致。 尽管骨髓细胞的形态学、有效造血的存在与否是慢性髓系肿瘤的基本诊断依据，目前慢性髓系肿 瘤的分类在很大程度上依赖分子学特点 （semi-molecular ）。 1960 年在CML 中发现了Ph 染色体，后期BCR/ABL 疾病基因的确定开创了MPN 病理机制的研 究。1993－1994 年，发现干细胞因子受体 （KIT ）及血小板源性生长因子受体β （PDGFRB ）突变与系 统性肥大细胞增多症 （SM）（KITD816V 和KITV560G ）和一个以嗜酸粒细胞增多、单核细胞增多为特 征的MPN 类型 （ETV6- PDGFRβ）有关。1998 年，在干细胞白血病/淋巴瘤（SCLL）中发现成纤维细 胞生长因子 1 （FGFR1 ）突变 （ZNF198-FGFR1 ）。2003 年在一以嗜酸粒细胞增多、肥大细胞增多为特 征的 MPN 类型中描述了 FIP1L1- PDGFRA （血小板源性生长因子受体α）突变。BCR-ABL1 阴性的 MPN 的分子病理机制直到2005 年几个研究组在PV 和PMF 中报道Janus kinase 2 （JAK2 ）功能获得 性 （gain-of-function，GOF ）突变 （JAK2V617F ）才有了突破。2006 年，在 JAK2V617F