非酒精性脂肪性肝病发病机制及病理学现今认识.pdf

内科理论与实践2008年第3卷第1期 ·专家论坛· 非酒精性脂肪性肝病发病机制及病理学现今认识 陆伦根， 陈慧敏， 戈之铮 (上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所，上海200001) 关键词：非酒精性脂肪性肝病； 发病机制； 病理学； 组织学 文献识别码：A 中图分类号：R575．5；R36 文章编号：1673—6087(2008)01—0013—05 1iver 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattv 提示IR是独立于肥胖的危险因素同。研究表明，IR disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史、以肝实质和高胰岛素血症为原发性NAFLD始动因素而非结 细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的遗传一环境一代 果【目，药物、毒物、载脂蛋白B(apoB)基因突变、胆碱 谢应激相关性临床病理综合征。NAFLD疾病谱随缺乏、胃肠外营养等因素单独或与IR共同导致肝 其病理进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝及由 脂肪变。IR还与细胞内游离脂肪酸(FFAsl增多、氧 其演变的脂肪性肝炎和肝硬化[1]。1980年Ludwig化应激、ATP储备耗竭和线粒体功能障碍共同参与 等首次命名了非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic肝损伤的发生。导致IR的分子机制很复杂，一般认 steatohepatitis，NASH)，并认为其为代谢综合征的特为，胰岛素通过活化与胰岛素受体偶联的酪氨酸激 征之一。近年NAFLD已成为欧美等国慢性肝病中酶，激活至少9条受体后途径调节细胞内信号传 的第一大病种，美国流行病学调查结果表明 导。受体后一个或多个途径异常为IR的主要类型。 NAFLD发病率约为20％(17％～33％)B31。我国目前 然而，尽管一些信号传导通路受损，其他通路在高 尚无确切的NAFLD发病率统计，已有的流行病学胰岛素血症作用下可能过度活化．但这些过度活化 结果显示其发病率约17％(4】，是仅次于病毒性肝炎 信号在NAFLD中的作用鲜见报道【9】。 的第二大常见肝病。NAFLD的发病机制是近年的研 IR及随之相应的高胰岛素血症在导致肝内脂 究热点之一。 质蓄积甚至发展为脂肪肝的过程中起关键作用，其 可能作用机制如下[10】：①肝细胞内FFAs增多，肝内 发病机制 三酰甘油(TG)合成原料增加。一方面，IR增强外周 脂肪组织的TG降解，同时抑制FFAs的酯化作用， NAFLD可分为占绝大多数的原发性NAFLD因此外周循环中的FFAs水平增高，肝脏摄取的 (与代谢综合征相关)及继发性NAFLD(与其他特FFAs相应增多：另一方面，高胰岛素血症的作用增 殊的代谢危险因素或医源性因素相关)。本文着重 加肝细胞内经“从头合成”途径合成FFAs，并抑制 讨论前者。 其B氧化，肝细胞内FFAs因而蓄积增多，肝内脂 目前在对原发性NAFLD研究中．“二次打击学质合成亦加强。②高胰岛素血症上调相关脂肪酶的 说”已被普遍接受，即指从单纯性脂肪肝进展至 表达。FFAs及其代谢产物是过氧化物酶体增生物 NASH甚至肝纤维化来源于二次打击。肝内脂质蓄 激活受体仅fPPAR一仪1的配体，这一转录因子调节很 积是NASH发生、发展过程中的第1次打击，而脂 多酶的编码基因，这些酶涉及过氧化物酶体、线粒 肪变性的肝细胞对损害因素非常敏感：第2次打击 体、微粒体的脂肪酸氧化。③极低密度脂蛋白 来自氧化应激及脂质过氧化、炎症、免疫攻击因素 与防御因素不平衡导致NASH的发生、发展。胰岛 合成减少：另一方面，IR导致线粒体TG转运蛋白 素抵