血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦研究进展.pdf

No PracticeV01．212003 TheJouHlalofPharmaceutical 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦研究进展 研究室，I?海200433) 摘要目的：综述血管紧张素Ⅱ受体拮抗荆替米沙坦研究进展。方法：对替米沙坦构效关系、药效、药理作 用、毒性以及代谢等方面进行探讨。结果与结论：替米沙坦选择性地、不可逆转地拮抗AI、．受体，而对其他爱 体．尤其是心血管系统的受体无影响，是一种很好的非肽类血管紧张素11受体拮抗剂。 关键词 替米沙坦；血管紧张素1I；受体拈抗剂；构效关系 中图分类号：R972 文献标识码：B 文章编号：1006-0111(2003)01—0032—04 替米沙坦是一种新型的口服非肽AngⅡ受体 拮抗剂。它选择性、不可逆转地拮抗AngII的AT． 一甲基溴一2一甲酸丁酯联苯反应所得产物脱去酯 受体而不影响包括心血管调节的其它受体系 基即为Telmisartan。 统㈨1。 2构效关系 替米沙坦(telmisartan)，又称BIBR277，系由德AngII受体拮抗剂的3大部分结构为：咪唑环 结构，4一亚甲基一1，I’一联苯结构，四氮唑结构。 国蛆林格尔·因格海姆(Boehningerlngelheim)公司 开发的I类新药。1998年11月10日，美国食品以此为模板进行结构修饰和改造，可得到良好的 药品管理局批准其片剂的上市申请，商品名为Mi— AT．受体拮抗剂。其中含一个附加的苯并咪唑或眯 cardis，1999年2月首次在美国上市，2000年2月在唑吡啶或毗啶的化合物是lc，。在低纳摩尔范围内的 英国上市。 高度活性的拮抗剂，这些芳香杂环最重要的共同特 性是其N原子附近有相当高的电子密度，杂环J：的 替米沙坦的化学名为4一{(1，4一dimethyl一 N可作为氢键接受体，因而使受体亲合力升高。禽 21一propyl[2，6’一bi一1H—benzimidaz01]一1’一 acid， 4一甲基一6一(1’一甲基苯并咪唑)取代的替米沙 y1)methyl}一[1，l—biphenyl]一2一carboxylic 即4一}(1，4一二甲基一2一丙基[2，6一二一1坦，用羧基取代四氮唑，是一种口服的非常有效且具 长期效应的拮抗剂”1。在。肾性高血压大鼠实验中， 氢一苯并咪唑]一1’一基)甲基}一[1，l。一二苯基] 一2一羧酸，分子式为C，，H。N。O：，相对分子质量为口服剂量3mg·kg～，降压作用可维持24h，作用强 514．63。它是白色无臭结晶粉末，几乎不溶于水和 pH3—9的水溶液，略溶于强酸(盐酸除外)，溶于 鼠肺膜的Ic。为3．7rim，对兔大动脉的K。为0、 强碱。结构式如下： 33nM。它依赖剂量地降低清醒的肾性高血压大鼠 N ◆一n-Pr N MABP。4一甲基取代并不能显著地增加亲合力，但 拎COOH引进它可以避免烷基化反应中的立体异构体混合。 16、 乡移 具有相似的联苯和苯并咪唑结构的有TCV一1