2016研发流程-丁香园.docVIP

2016仿制药研发流程 开发阶段 制剂研究内容 分析研究内容 时间 处方前研究 一、相关文献资料的查阅：1、相关科学书籍、期刊杂志、论文专著、专利等；2、原研制剂相关信息如说明书，评审报告等；3、原料药供应商技术文档（DMF）4、原研制剂、原辅料采购。 检索原料药及制剂的药典标准、进口注册标准、国家标准等，进行质量标准对比，初步建立质量标准草案；杂质对照品采购。 1个月 二、原研制剂处方解析1、给药途径及吸收方式、外观性状、规格、用法用量、辅料成分、包装贮存条件、药动学信息、处方组成（倒序工程分析）2、根据解析结果，建立目标产品质量概况，提出仿制品开发目标，建立制剂关键质量属性。 对采购到位的原辅料进行全检，对原研制剂进行处方解析，检测辅料成分在处方中的比例，初步提供一个处方。通过原研制剂0月和加速3个月的检测，初步获得原研制剂的杂质谱。 3个月 三、原料理化性质研究1、化合物结构及命名、立体异构体、手性等；2、溶解性、解离常数、引湿性、熔点、油水分配系数、旋光度、粒度分布、晶型、BCS分类等3、原料药稳定性研究：文献信息、强降解试验。 配合制剂对原料理化性质的研究，进行强降解试验，初步获得原料杂质谱。强降解试验包括：1）原料溶液：热、酸碱水解、氧化、光照；2）原料固体：高温、高湿、光照。 四、辅料种类及用量选择1、参照原研制剂处方信息和国内辅料合法供应情况，初步确定辅料种类并进行原辅料相容性考察，根据考察结果最终确定辅料种类；2、基于倒序工程分析，初步设计一个预处方，确定辅料常规用量，在处方最终确定后，确定最终处方中的辅料比例，应不大于IIG限度。 分析方法初步建立：含量、有关物质、溶残、异构体定量测定，溶出方法学的含量测定方法初步建立。原辅料相容性试验结果分析 处方工艺开发 一、溶出方法学开发1、基于原研制剂的药动学信息、考虑原料药的理化性质及稳定性因素，有关文献资料的报道及剂型特点，选择溶出试验条件及装置。建立具有区分力的溶出条件，用于指导处方工艺开发。内容包括：介质体积、转速、表面活性剂的筛选，建立具有区分力的溶出方法。 1、pH-溶解度试验，原料在不同pH溶液中的稳定性研究，滤膜吸附性研究。2、配合制剂进行溶出曲线考察。 1~2个月 二、处方开发根据目标产品质量概况，评估处方变量对制剂关键质量属性的影响，对于高风险处方变量进行进一步的研究。可采用DOE设计进行处方开发，以制剂关键质量属性 为评价指标，在假定优化工艺前提下，初步确定处方，进行小试影响因素试验考察，依据考察结果，选定包材和贮存条件。 对制剂关键质量属性进行检测，为处方开发每个环节提供参考依据。 3~6个月 三、生产工艺开发对生产工艺进行整体的初始风险评估，分析影响制剂关键质量属性的高风险工艺步骤及工艺参数。对各个工艺步骤进行单独的风险评估，对于高风险的工艺参数进行进一步的研究。初步确定实验室规模的生产工艺。进行连续三批的小试工艺验证。 对制剂关键质量属性进行检测，为生产工艺开发每个环节提供参考依据。 四、中试放大研究在实验室规模确定的处方工艺基础上进行中试放大研究，注意实验室规模和中试规模设备原理的一致性，以保证线性放大。每个规格至少进行一个批次的工艺参数确认，在工艺参数确认后，进行连续三批的工艺验证。 中控检验，成品全检，工艺验证检验。质量标准的验证工作在此后进行。 稳定性研究 每个规格取一批进行影响因素试验考察。每个规格三批放置加速试验和长期试验稳定性考察 稳定性研究检样，质量标准完善。 12个月 BE批生产 三批中试样品全检合格后，安排BE批生产，以不低于验证批规模生产一批中试样品进行BE研究。要求有正式的工艺规程，检验标准，批生产记录。 中控检验，成品全检，样品留样 1个月 BE研究 在中试三批及BE批加速和长期试验3个月的稳定性数据出来后，如果加速数据稳定，则根据BE备案相关要求开展BE试验，进行试验总结及申报资料撰写。（临床基地完成该部分资料？）在BE开展期间，稳定性试验应继续进行 约6个月 申报资料整理及申报 药学研究资料，BE研究资料，BE备案资料，处方工艺变更资料整理后申报省局受理，等待现场核查 动态核查 接省局通知后准备进行连续三批动态核查、BE试验核查 报国家局 资料申报至国家局等待审批 加速3月的信息来源是《BE试验备案信息表》——应提供三批中试以上规模自制样品的稳定性研究数据，试验样品包括但不仅限于中试放大批以及生物等效性试验 批样品。应提供至少三个月加速与长期留样研究数据。在生物等效性试验期间继续进行以上样品进行加速与长期留样稳定性研究。