尾加压素Ⅱ及其在缺血-再灌注损伤中的作用.docVIP

尾加压素及其在缺血-再灌注损伤中的作用 【摘要】 尾加压素(UⅡ)参与器官的缺血-再灌注损伤的病理生理过程，但其机制仍未阐明。本文就U的结构、分布、生物学效应及在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。 【关键词】 尾加压素；血管效应；缺血-再灌注损伤 自首次从人体中克隆出尾加压素(UrotensinⅡ,UⅡ)以来，又发现人体中的G蛋白偶联受体-14(GPR-14)是U的特异性受体(UT),其主要存在于心血管系统［1，2］。U同其受体结合后引起多种生物效应，其中的舒血管效应可能对器官缺血-再灌注损伤有保护作用。本文就U的结构、分布、生物学效应及其在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。 　　1 U及其UT的结构与分布 鱼的U由12个氨基酸残基组成，C末端6～11位环状六肽序列为半胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸,是收缩血管的最小活性中心［3］。蛙的U由13个氨基酸残基组成,人的U仅有11个氨基酸残基,且其6肽结构十分保守［1］。 研究 发现,U环形区域中的苯丙氨酸、色氨酸和赖氨酸是其受体的识别部位［4］。UT有7个跨膜段的膜受体，人U第6位的苯丙氨酸可以和UT第4跨膜段第184和185位的蛋氨酸相互作用，后者可能是U结合UT的一个作用位点［5］。 U主要分布于中枢神经系统和心血管，而人类主要分布于脊髓的运动神经元、骨骼肌和大脑皮质,在肾皮质和左心室分布水平较低，心房、心脏传导组织及肺实质分布量少［6］。进一步研究表明，在心肌细胞和冠状动脉粥样硬化斑块中可见U高表达；在心室、心房、主动脉、冠状动脉、胰腺、丘脑枕叶及皮质和黑质等组织中均有UT表达［7］。 　　2 U的生物学效应及机制 　　2.1 缩血管效应 U收缩人冠状动脉、乳动脉、隐静脉及脐静脉，其缩动脉血管作用是内皮素-1的50多倍，缩静脉血管作用约为内皮素-1的10倍，而血管对U的最大反应约为KCl对照反应的20%，明显低于内皮素-1(约为KCl的80%)［7］。此种低效的缩血管作用也被Maclean等［8］所证实，他们研究U对人和鼠肺动脉的不同效应，发现U是直径2～3mm肺动脉的强缩血管剂；但是,U不能收缩直径更小的肺动脉。U缩血管作用机制, 目前 认为是U与其受体结合诱导细胞内Ca2+增加。Gibson等［9］发现U能促进大鼠胸主动脉摄Ca2+增加,这种摄Ca2+增加和血管收缩作用能被Ca2+通道阻断剂尼群地平阻断,推测U主要通过电压依赖性Ca2+通道促进Ca2+内流。U还可以激活磷脂酶C,诱导第二信使,如三磷酸肌醇、四磷酸肌醇、甘油二酯等增多,明显增加细胞内Ca2+浓度。在U发挥缩血管效应时蛋白激酶C(PKC)的活性增强，PKC/和肌球蛋白轻链出现磷酸化，而PKC抑制剂可以削弱U的缩血管效应［10］。 在一定情况下,U需要和其它因素联合运用才具有收缩血管作用。Gray等［11］在离体大鼠冠状动脉的研究中发现,U单独作用不能使冠状动脉产生收缩效应,但当其与一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸(L-NAME)或环氧合酶抑制剂吲哚美辛共同作用时,则可明显增加其对冠状动脉的收缩作用，说明U对血管平滑肌的收缩作用受舒张因子释放的调控,包括NO和前列环素。 　　2.2 舒血管效应 Stirrat等［12］研究了U对人类肺小动脉(内径约70μm)和腹部阻力动脉(内径约20μm)的生物效应,并与已知的舒张药物肾上腺髓质素、硝普钠、乙酰胆碱作对照,发现U不但没有引起这些血管的收缩,反而有一个强有力的舒张作用,其舒张血管的强度等于肾上腺髓质素而大于硝普钠。但其机制尚不明确。Lacza等［13］发现U能以剂量依赖方式扩张直径100～120μm的新生小猪脑血管，而该效应可被L-NAME完全阻断，表明U的舒张血管效应可能是通过内皮源性NO介导的。U的舒血管效应提示其有可能会减轻缺血缺氧对器官的损伤作用。 　　2.3 其它生物效应 U亦有调节心肌功能和促进细胞增殖等效应。体外实验表明，U对人的心房和心室有正性肌力作用，可增加右心房肌小梁收缩力［14］，能以剂量依赖性的方式通过与UT结合，激活PKC、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及钙调磷酸酶途径,引起细胞内Ca2+浓度升高,最终导致气道平滑肌细胞增殖［15］。 　　3 U在缺血-再灌注损伤中的作用 缺血-再灌注损伤是临床常见的严重并发症，其发病机制尚未阐明，包括氧自由基生成、细胞内Ca2+超载、心血管活性物质分泌紊乱等多因素参与，血管紧张素、内皮素和NO在这一病理过程中的病理生 理学 意义已获证实。作为内源性血管活性物质的U，由于具有双重血管效应及其他多种生物学效应，引起了众多研究者探讨其对缺血-再灌注损伤作用的兴趣。 　　3.1 U在缺血缺氧组织中的表达水平 有人采用放射免疫法测定心血管疾病患者血