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药物肝毒性评价技术指导原则 2007 年 10 月 美国 FDA 发布草案 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 安斯泰来制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I. 前言 1 II. 背景：1 III. 药物肝毒性的信号和海氏法则3 IV. 药物肝毒性的临床评价6 A.一般考虑6 1. 肝功能异常或肝病患者6 2. 药物肝毒性的检测7 3. 确认7 4. 密切观察8 5. 决定停药8 6. 评价其他原因的资料9 7. 随访至消除10 8. 再暴露10 9. 研究机会11 B. 病例报告表12 C. 药物肝毒性的信号或急性肝功能衰竭的解释12 1. 肝脏 AT 异常的频率和强度12 2. 转氨酶和胆红素联合升高13 D. 药物肝毒性信号的分析14 1. 药物代谢评估14 2. 对照试验中肝脏相关不良事件的评估14 3. 评估整个临床试验数据库中的肝脏相关不良事件15 4. 临床试验数据库中海氏法则病例的评估15 5. 对药物肝毒性潜力的整体评估16 附录A ：药物肝毒性的举例说明18 药物肝毒性评价技术指导原则 I. 前言 本指南旨在协助制药行业和进行新药开发的其他研究者评估药物导致严重 肝损伤的潜力（即致命的或需要肝移植的情形）。特别是本指南说明了在药物开 发过程中，如何获得和评价预示这种药物引发的肝损伤（DILI ）潜力的实验室测 定指标。这样的评价很重要，因为大多数引起严重DILI 的药物并不经常导致严重 DILI ；包括多达几千例受试者暴露于一种新药的典型药物开发数据库也不会出现 这样的病例。然而，如果对临床和实验室数据进行评价，从而找到可能并不严重 的较轻微损伤、但可预示能引起更严重损伤的证据的话，那么数据库确实经常可 以提供药物引起严重DILI潜力的证据。本指南提供了一种方法，可用于区别确定 药物可能导致显著肝毒性的DILI信号与提示药物不具有这一潜力的信号。本指南 不阐述对潜在DILI进行临床前评价的问题，也不阐述药物批准及上市后DILI 的检 测和评价。 FDA 的指南文件，包括本指南，并不确立强制性法律责任。相反，指南阐述 机构对一个主题的当前的考虑，应仅被视为建议，除非引用了特定法规或法令要 求。机构指南中所用的词“应”意为建议或推荐某种观点或方法，但不是要求。 II. 背景 到目前为止，在过去50年中肝毒性一直是由于安全性导致药物撤市的最常见 的单一原因（如异丙异烟肼、氯噻苯氧酸、苯噁丙酸、溴芬酸、曲格列酮、萘法 唑酮）。在批准上市后发现的肝毒性也限制了许多药物的使用，包括异烟肼、拉 贝洛尔、曲伐沙星、托卡朋和非氨酯（Temple 2001 ）。有几种药物因欧洲上市 经验揭示了其肝毒性而未在美国获得批准（如异丁芬酸、哌克昔林、阿吡坦）。 有