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临床试验现场检查的国内外差异及问题浅析????????????????????????祝文静?zhuwenjing0000@126.com?? 在担任临床试验QA的几年间，笔者接受过省食品药品监督管理局、国外咨询机构专业稽查人员、WHO及美国食品药品监督管理局的检查（后三者是国际临床试验方面较为权威的组织，下文统称“国外检查机构”），也经常与其它Ⅰ期临床试验中心的员工、申办方、CRA等人员交流。通过这些检查和交流，笔者认识到国内I期临床试验操作中的问题，及国内与国外对临床试验检查的不同。表1.?国内外检查机构临床试验现场检查的不同??国内检查机构国外检查机构1负责单位药品生产所在地的省食品药品监督管理局负责食品药品的最高行政机构2人数2人左右1人或2人3时间半天/1个项目1人：约5个工作日/1个项目2人：约2天/1个项目4检查内容文件，数据的溯源文件、程序、人员资历等5对人员资历的核查教育背景、证书教育背景、工作经验、培训6指导文件指导文件加检查人员自己的解读法律法规文件、指导原则7是否提前告知核查项目是否8是否有申办方参加是否?首先结合负责单位及是否有申办方参与说起。国内申办方通常与药品生产所在地食品药品监督管理局熟悉，检查期间申办方在场时，会与检查人员对一些问题进行“讨论”，讨论的结果通常是“问题”不再记录为问题。检查内容：国内人员核查文件的重点为试验药品的管理、生物样本、知情同意、不良事件等。国外在检查时除文件外，还会关注程序、人员资历等。我们以知情同意为例来说明两者的不同：国内检查人员检查时一般是看文件，核实是否所有受试者都签署了知情同意书；国外检查人员除文件外，会询问知情同意的方式、所需的时间，记录工作人员的回答，与文件中受试者其它程序的时间进行核对。在此过程中可以验证几个问题：受试者是否充分知情同意、程序是否与员工所描述一致、员工描述是否属实（有时会遇见员工描述与文件记录不能相互照应的情况）；这一类的问题单单从文件上看并不易被察觉。对员工资历的核查：国内检查人员考察工作人员的资历一般以教育及获得的证书为准（有时不检查），而对员工的培训却关注很少，培训记录更不会查看。国外在评估工作人员的资历时，除教育、经历外，对员工的培训极其重视。我们以对受试者进行知情同意说明培训的重要性。常规的教育及考取证书的过程并不会讲解GCP及法规中要求的知情同意的内容、过程、注意事项，只有经过学习/培训后才能对此进行了解并熟知，其知情同意的质量也才能够保证；如果没有经过培训，即使是主要研究者也并不能保证能够有效地知情同意。因此国外在检查时，培训记录是必查项，如果没有培训记录就不能证明员工适合某项操作（工作分配给有能力胜任的员工是国内外GCP都要求的），也因此可能影响数据的质量或者受试者的安全、利益。对于核查内容和人员资历两方面来说，时间或许是一个原因。半天的时间若对文件程序、人员资历都进行仔细认真的检查很是紧张，也无法保证核查的质量。检察人员的指导标准。国内部分检查人员在检查过程中会提出法规/指导原则之外的一些要求或者他们理解的所谓“标准”，而提出的要求却没有可以支持的文件。拿知情同意的签署为例。在国家食品药品监督管理局2011年12月02日发布的药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）中第十条说明“研究室负责人”需有“医学或药学学历”，即医师和药师均可，且“研究室负责人和主要研究者可以是同一人”，而国家《药物临床试验质量管理规范》中第十四条中“研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况”，即研究者（主要研究者）和其它工作人员（经研究者指定）均可进行知情同意。但在工作中，遇到很多Ⅰ期临床试验中心的工作人员及CRO的工作人员（Project Manager/CRA）认为只有医师才可进行知情同意。而据员工所述，“只有医师方可进行知情同意”是某些检查人员提出的。此观念造成很多数据不真实的情况。如：可能由于各种原因，医师、药师或其他员工被安排做知情同意（医师同时需做体格检查等其它只有医师才可进行的操作），非医师员工进行知情同意后，医师签字；若其它员工签了字，则在受试者回访时更换为由医师签字的同意书。更有检查人员提出“只有主要研究者可以进行知情同意”，这种说法更是没有文件支持，也无法满足临床试验的实际操作。最终的结果都是无法辨认具体执行知情同意过程的人，也无法保证充分知情同意（因为无法考量此人是否有能力）。另一个例子：笔者所在中心的员工勾选时惯用“√”，而一位检查官则提出需要用“×”，没有文件支持（法规、指导原则、SOP），也没有说明实际中的必须（如×优于√，或者会对数据有影响）。此类情况中有些检查人员又很难接受工作人员的解释，而坚持自己的观点，考虑到检查员的情绪，中心工作人员最后往往按照没有标准的所谓“标准”来操作。国外检查人员在对试验