CLASSIC幻灯片-2药理机制和药代学特点.ppt

钙拮抗剂(CCB)的分代 类别 第一代 第二代 新活性成分和/或 新活性成分 新剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 氨氯地平 (动脉 心脏) 尼卡地平 SR/GITS 依拉地平 拉西地平 非洛地平ER 美尼地平 尼卡地平SR 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺 维拉帕米 维拉帕米 SR (动脉 心脏) 加洛帕米 DHP类钙拮抗剂长效制剂的进展 短效药物导致血压剧烈波动 1980s,辉瑞设在英国的研发中心的数名化学家与生物学家以硝苯地平为模板及对照药物，参考了所有其它各种CCB类药物(尼卡地平,非洛地平,地尔硫卓等)的化学,生理学优点特性, 进行了分子构造的改良与测试。 研究目的:寻找一种比现有CCB药物更为亲水、更为长效、有更高生物利用度、而且从代谢角度更为稳定的CCB。 氨氯地平以近100%的生物利用度, 30小时的半衰期, 良好的亲脂、亲水性能, 高达25L/Kg的表观分布容积全面胜出。 苯磺酸氨氯地平药代动力学独具优势 苯磺酸氨氯地平不被透析清除 苯磺酸氨氯地平作用机制 氨氯地平血管选择性强 氨氯地平起效和缓 氨氯地平作用持久 苯磺酸氨氯地平T/P值最高 苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道 苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道 氨氯地平不同对映体作用不同 苯磺酸氨氯地平多重机制抗动脉硬化 苯磺酸氨氯地平长效的药理学机制 苯磺酸氨氯地平刺激NO释放机制示意图 Mason RP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 2155-63 Mason RP, et al. Atherosclerosis 165 (2002): 191–199 氨氯地平 促进NO 释放 抗脂质 氧化 保护内 皮细胞 重塑动脉 硬化膜结构 调节ECM 代谢 √ √ √ √ 抑制SMC 迁移、增生 √ √ 苯磺酸氨氯地平的血浆半衰期长达35-50小时 苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合，能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞钙通道作用 前言 药理机制和药代学特点 临床降压特点 不良反应 靶器官保护作用 循证证据 临床应用建议 第二部分 第三代 (特异性) Zanchetti, 1997 缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放 类 型 缓释剂型 控释剂型 长作用药物 药物特点 按一级速率释放，释药量先多，随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 药物自身半衰期长 膜介导作用 代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平 拉西地平 最佳治疗范围 mmHg -30 -20 -10 0 第27天 第28天 短效药物 长效药物 副作用 血压反跳 0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 0 20 硝苯地平相关研究表明：DHP整体反射效应的速率依赖性不仅出现在首次给药 Meredith PA, et al. Journal of Hypertension 2004, 22:1641–1648 血药浓度 心率变化 血压变化 给药 缓慢持续给药法 快速给药法 给药 (bpm) (ng/ml) (mmHg) 血药浓度突然变化导致血压和心率快速上升 理想药物 缓释剂与食物同服 副作用增加 血压控制作用减弱 血药浓度 　食物 　胃肠道动力 　PH值 　患者依从性 缓释剂的药代动力学 易受胃肠道环境的影响 影响缓释剂药代动力学 的可能因素　 Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991 缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响 个体差异增大 Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986;29:1696-1702 氨氯地平的问世 R = 2ClC6H4 X = NH2 n = 2 氨氯地平 硝苯地平 氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 非洛地平 苯磺酸氨氯地平分子结构独特 Clive Rosendorff ,et al. Circulation. 2007;115;2761-2788 “……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大” AHA Scientific Statement: 不同CCB差别很大 Norv