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未来十年精准医疗将为神经病学铺平道路(二) 癫痫癫痫是一种毁灭性神经系统疾病，影响全世界约1%的人口。在过去的十年，作为一名癫痫实验领域的基础科学工作者，我见证了与痫性发作及其复发基本机制相关的重要新知识的出现，而发作性、复发性是癫痫的主要特点。动物模型研究和体外脑细胞和切片研究有助于深化我们对癫痫发病机制相关分子和途径、以及大脑重新建立平衡和促进修复等适应性改变的理解。这些机制为探索可能的靶向药物和生物标志物的发现提供了宝贵资源。不幸的是，新疗法的开发滞后于基础研究的进展。约40%癫痫患者的抽搐可以被现有的抗癫痫药物（AEDs）控制。即使在治疗反应良好的患者，AEDs也主要控制痫性发作的症状，而且会产生严重副作用。新一代的治疗需要具有疾病修饰作用，以阻止或逆转癫痫的进展，或者阻止易感人群的发病。这些未满足的临床需求是未来十年转化研究的重点。此外，研究正在积极寻找预测癫痫发病、预后和药物治疗反应的EEG、影像学和血液循环生物标志物。生物标志物对于开发新一代靶向治疗癫痫或癫痫高危患者大脑病理过程的药物具有重要作用。在未来几年里，大量努力将致力于解决并发症的病理机制，例如认知功能障碍、抑郁和自闭谱系疾病，这些并发症严重影响癫痫患者的生活治疗，特别是儿童患者。在临床前研究中，改善成人和儿童癫痫动物模型对促进生物标志物认证和药物开发非常重要。此外，人们正在开发一些新方法，包括使用简单模式生物如斑马鱼（Danio rerio）模拟急性发作和遗传性癫痫，以及通过诱导多能干细胞重新编程产生患者特异性神经元，以便于开发以细胞为基础的新药。最后，诊断和研究工具也在技术革新。包括更精密的监测和预测患者癫痫发作的EEG记录模式、光遗传学为基础的阻止发作的方法、提供所需药物的新装置和改良或新型无创性分子脑成像方法。这些设备，加上越来越敏感和信息化的组学和遗传学方法，将不仅有助于我们提高对复杂疾病多个方面的认识，还能显著改善患者的治疗选择。离子通道病经典抗癫痫药苯妥英钠于近一个世纪前被发现。当苯妥英被应用于临床实践时，它的作用方式是不为人知的，但现在我们知道它很大程度上通过阻断钠通道发挥作用。自从苯妥英钠以来，一系列作用于离子通道的化合物已经被开发出来。最大的挑战是通过改变生活方式促进大脑健康。在过去的十年，进步的脚步越来越快。遗传学、离子通道生物学和神经病学的合作，为我们对离子通道及其在人类疾病中的作用的理解产生了巨大而深远的影响。癫痫样疾病越来越多地涉及离子通道，钠通道已被证实在许多疾病中有病理作用，包括肌强直、周期性麻痹、偏头痛和周围神经病。离子通道病是由编码特异性离子通道的基因突变导致的疾病，对此研究已经明确钠通道如Nay1.7（由SCN9A编码）在人类疼痛的关键作用。特异性阻断钠通道某种亚型而保留其它亚型的治疗性分子正在研发。原子水平分子模型的先进技术以及经典细菌钠通道晶体结构的破解，将分子药理学推向新的水平。未来十年的发展将更加令人兴奋。在我看来，我们很可能会看到这些进展迅速转化到治疗领域。我预测，在未来十年内，新型靶向作用于周围性分子，如钠通道Nav1.7、Nav1.8和Nay1.9，以及更加有效的疼痛治疗方法将进入临床领域。由于目标分子对外周疼痛信号神经元电产生至关重要，但在大脑几乎没有作用，这种新药不会影响大脑，因此也不会产生中枢副作用，如镇静、意识模糊、共济失调或复视，也不会成瘾。我还期待新的以基因组学为导向的治疗慢性疼痛的方法，使药物能够与患者的基因组组成相匹配，将疼痛治疗由“试错”转变为“一次解决”。最后，我相信很快会发现神经系统其他通道病。有证据表明，多发性硬化（MS）患者的浦肯野神经元表达Nay1.8钠通道，正常情况下后者不会在小脑表达。这种异常表达使至关重要的小脑输出神经元发生紊乱，导致临床功能障碍。动物模型试验已经显示离子通道病导致的一些症状可以通过阻断这些异常分子而得到缓解。希望这些发现将为其新靶向治疗的发展提供依据。自身抗体相关疾病在过去的十年，我们已经发现许多自身抗体相关神经系统疾病，而且仍在增加。尤其重要的是水通道蛋白-4（AQP4）的发现，它是中枢神经系统内最丰富的水通道，视神经脊髓炎患者体内抗体的靶点；以及边缘叶脑叶患者N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和电压门控钾通道（VGKC）复合蛋白LGl1和CASPR2抗原的发现。AQP4-IgG抗体检测在MS鉴别诊断中极其重要，特别是存在视神经炎、脊髓炎（大多数为纵向长节段）和/或脑干脑炎时，因为一些治疗已经显示对MS有效，例如，IFN-p、那他珠单抗和芬戈莫德，但对AQP4脑脊髓炎无效甚至有害。NMDAR-IgG和VGKC复合IgG检测的应用使对免疫治疗有效的脑炎的识别成为可能。在AQP4和NMDAR脑脊髓炎，相应抗体的直接病理作用高度相似，而且治疗和预后