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第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药 甲状腺激素激素的生物合成及发挥效应的过程中，涉及一些新的药理学机制，即跨膜转运及作用于细胞核内受体。 一、甲状腺腺泡细胞摄取碘的机制 甲状腺腺泡细胞从血中摄取碘（I-）的过程，是通过“碘泵”的主动转运过程。碘泵的分子基础现在已经得到阐明，它是一种细胞膜上的转运体“钠-碘同向转运体（Na+-I- symporter，NIS） ”，是具有13次跨膜结构的膜蛋白。 甲状腺腺泡细胞对I-的转运属于一种继发性主动转运过程。首先，在细胞膜Na+-K+-ATP酶水解ATP提供能量，转运Na+和K+后形成膜内外电化学梯度；甲状腺腺泡细胞膜内外存在电化学梯度时，细胞膜Na+-I- 同向转运体将血液中的I-与Na+（1个I-和2个Na+）一起转运到细胞内（图1）。 进入细胞内的I-，再通过另一侧细胞膜上的通道（如Cl-/I-通道、Pendrin等），转运到甲状腺滤泡内。甲状腺滤泡内，在甲状腺过氧化物酶（TPO）的作用下，I-与甲状腺球蛋白上的酪氨酸结合，形成碘化酪氨酸（一碘酪氨酸和二碘酪氨酸），再进一步合成甲状腺激素（T3和T4）。 Na+-I- 同向转运体为认识甲状腺特异性摄取碘的机制，提供了理论说明；同时也是放射性碘（131I）进入甲状腺发挥治疗作用的基础。 图1 Na+-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图 二、甲状腺激素作用机制 1．甲状腺激素进入靶细胞 甲状腺激素主要作用部位在细胞核，因此，要发挥生理或药理作用，首先必须通过靶细胞的细胞膜。甲状腺激素是含碘的氨基酸衍生物，分子量约700 Da，由于其具有水溶性特征，难以通过简单扩散方式跨膜转运。目前，已经了解到甲状腺激素可通过细胞膜的多种转运体进行跨膜转运，包括氨基酸转运体（amino acid transporters）、单羧酸转运体（monocarboxylate transporters）、有机阴离子转运体（organic anion transporters）、有机阴离子转运肽（organic anion transporting polypeptides）、有机阳离子转运体（organic cation transporters）、多药耐药转运体（multidrug resistance transporters）及脂肪酸易位酶（fatty acid translocase）。 这些转运体转运甲状腺激素的选择性低，可通过易化扩散（facilitated diffusion）和主动转运（active transport）两种方式进行。通过易化扩散的转运不需要消耗能量，仅能顺电化学梯度由高浓度向低浓度一侧转运，上述转运体的大多数属于此类；主动转运过程需消耗能量，能逆电化学梯度由低浓度向高浓度一侧转运，上述的多药耐药转运体属于此类。对转运体的深入了解，不仅能更好地理解甲状腺激素的药理作用机制，也有助于研制更加理想的作用于甲状腺的药物。 2．甲状腺激素与受体的相互作用 当血中的甲状腺激素（T3和T4）与血浆蛋白解离，T3和T4通过转运体进入靶细胞，T4进一步转化为T3，然后T3进入细胞核与甲状腺激素受体（thyroid receptor，TR）相互作用。T3与TR的亲和力比T4大10倍，85%～90%的TR与T3结合，故TR又称为T3受体。 在细胞核内，两个TR形成同源二聚体，或TR与其他核受体（如视黄醛X受体，retinoid X receptor，RXR）形成异源二聚体。在无激素存在时，该二聚体因与辅助抑制因子结合而处于失活状态。一旦T3进入细胞核内与TR结合，辅助抑制因子就与TR分离。这样，TR二聚体就能与DNA的特异区域（T3反应元件，T3 responsive elements，TRE）结合，并能接纳辅助激活因子以及发生构型改变，从而启动靶基因转录mRNA，通过翻译合成新的功能蛋白（如酶等），进一步产生生物效应（图2）。 除了核内TR外，甲状腺激素还有“非基因作用”，通过核蛋白体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能量代谢以及膜的转运功能，增加葡萄糖、氨基酸等摄入细胞内，结果多种酶和细胞活性加强。 图2 甲状腺激素对靶细胞作用的示意图 药 理 学 pharmacology