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脂联素与心血管系统疾病 天津市蓟县邦均医院心内科 郭晓曦 摘要：脂联素是脂肪细胞以及肝细胞、巨噬细胞、心肌细胞分泌的一种细胞因子，具有改善胰岛素抵、调节脂质代谢、抗炎、抗氧化保护血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化、抑制心肌纤维化、抑制心肌重塑的多种生物学效应。近些年的基础研究表明脂联素对心血管系统有保护作用，而临床研究也显示脂联素与心血管系统疾病密切相关，本文就脂联素与心血管系统疾病的研究进展进行综述。 关键词：脂联素 高血压 冠心病 心力衰竭 既往认为脂肪组织只是储存脂肪和释放能量的场所，而近些年的研究表明脂肪组织不仅能够储存脂肪和释放能量，而且还具有重要的内分泌功能，能够分泌瘦素、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、内脏脂肪因子(visfatin)、白细胞介素6(IL－6)、纤溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1)、自由脂肪酸(FFA)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等不同生物学活性的细胞因子和激素。其中脂联素(Adiponectin，Adi)具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖摄取量、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化和抗炎的作用，在临床上与心血管疾病密切相关。本文将着重阐述脂联素与心血管疾病关系的研究进展。 1.脂联素的生物学特性 1.1脂联素的来源及结构 脂联素也被称为：脂肪细胞补体相关蛋白（Acrp30）、脂肪组织基因转录最丰富的物质（apM1）、AdipoQ 以及凝胶结合蛋白（GBP28）。1995年Scherer等[1]首先从鼠的脂肪细胞中分离出来，1999年Arita等将其命名为脂联素。发现之初认为其仅由脂肪组织分泌, 但是近两年的研究表明，除了脂肪细胞以外，肝细胞、巨噬细胞以及心肌细胞均可分泌脂联素[2,3]。人类脂联素基因是单拷贝基因，位于染色体3q27，全长约16kb，由3个外显子及2个内含子组成。外显子1为非翻译区，外显子2、3共同编码脂联素胶原结构域并含有部分非编码区，mRNA全长4517bp。人类的脂联素属于可溶性、防御性胶原家族成员，含244个氨基酸，一级序列分析提示其包含4个功能区：前18个氨基酸的信号肽；23个氨基酸组成的氨基端非螺旋功能区；一段22个胶原重复序列和137个氨基酸组成的羧基端，后者参与形成羧基端的球形功能区。许多蛋白质包括补体因子Clq、Ⅷ型及X型胶原、冬眠相关血浆蛋白等均具有与脂联素相似的氨基端类胶原功能区[4]。在血浆中脂联素主要以低分子三聚体、六聚体和高分子复合体形式存在，其中高分子形式是脂联素主要的活性成分[5]。 1.2脂联素受体 迄今为止已发现3种脂联素受体。Yamauchi等[6]通过表达克隆分离到脂联素受体的2个亚型：AdipoR1和AdipoR2。前者在骨骼肌中表达最丰富，是球形Acrp30的高亲和受体及全长型脂联素的低亲和受体；后者在肝脏中表达最丰富，是脂联素和球形Acrp30的中等亲和受体。这2种受体包括7个跨膜区域，其N-端位于膜内，C-端在膜外，正好与G蛋白偶联受体家族的7次跨膜拓扑结构相反。受体与脂联素结合后，介导增加AMP激活的蛋白激酶（AMPK）及过氧化体增殖物激活受体-a（PPAR-a）的配体活性，增加糖的摄取及脂肪酸的氧化。肥胖导致AdipoR1和AdipoR2表达水平下降，因而减低了脂联素的敏感性，最终形成胰岛素抵抗[7]。2004年Hug[8]同样用分子克隆技术得出结论T-钙粘蛋白(T- cadhefin)是脂联素的一种新受体，且T-钙粘蛋白是脂联素六聚体和高分子质量多聚体的受体，不与脂联素球状结构域、脂联素三聚体结合,该受体在心血管系统高度表达，局限在血管内膜和血管中层并表达于内皮细胞和平滑肌细胞中。随后的研究表明脂联素与T-钙粘蛋白结合后能刺激细胞发出信号来对抗氧化应激导致的细胞凋亡[9]。 1.3脂联素的生理功能 ①减轻体重：脂联素可通过血脑屏障，脑室中的脂联素通过刺激能量消耗而增加产热以减轻体重、降低血清中的糖脂水平。另外，脂联素还有促进瘦素的产热及调节血脂水平的作用[10]；②改善胰岛素抵、促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸、加强胰岛素的糖原异生作用、抑制肝糖原生成，调节脂肪酸氧化和糖代谢；③调节脂质代谢：通过活化蛋白激酶以及抑制肿瘤坏死因子－α等途径，促进骨骼肌脂肪酸氧化，减少游离脂肪酸进入肝脏和血液循环，从而显著降低血脂水平[11]；④抗炎、抗氧化保护血管内皮功能：脂联素通过激活环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号通路，抑制TNF－α介导的核因子-κB(NF－κB)的抑制分子(IκB-α)的快速磷酸化及降解，从而抑制NF－κB的活化，来减轻内皮细胞的炎症反应[12]。脂联索还可减少TNF-α诱导的人主动脉内皮细胞中的IL-8的表达水平[13]