无功能垂体腺瘤.pdfVIP

【疾病名】无功能垂体腺瘤 【英文名】nonfunctioning pituitary adenoma 【别名】clinically inactive pituitary adenoma；endocrineinactive adenoma；functionless pituitary adenoma；nonsecretory pituitary adenoma；非分泌性垂体腺瘤；临床临床无活性垂体腺瘤；无机能垂体腺瘤；无 内分泌活性腺瘤；nonfunctioning hypophyseal adenoma 【ICD 号】D35.2 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 (1)分子生物学发病机制：分子遗传学研究表明：无功能性垂体腺瘤是单克 隆起源，其中少部分肿瘤表现为常染色体显性症状，即多发性内分泌肿瘤 Ⅰ型 (MEN1)，其与肿瘤抑制基因MEN1的突变有关；其他肿瘤与染色体 11q13 的杂合 子丢失相关。30%的生长激素腺瘤发生Gas基因的显性突变，但该突变在其他垂 体腺瘤中发生率较低。有研究表明：在无功能性垂体腺瘤中，可有视黄醇类X 受体、雌激素受体和甲状腺激素受体的下降，这可能与激素的调控有关。然 而，这些因素与垂体腺瘤之间的关系仍不明确。表皮生长因子受体在80%的无 功能性垂体腺瘤中过度表达，而在功能性垂体腺瘤中不表达；在体外，表皮生 长因子可促进无功能性垂体腺瘤的生长，而无功能性垂体腺瘤可上调表皮生长 因子mRNA。 (2)MEG3a和MEG3基因的发现：为了明确垂体腺瘤的分子生物学发病机 制，Zhang等利用 cDNA-RDA方法比较正常垂体组织和无功能性垂体腺瘤间基因 表达的差异。他们克隆出一 cDNA，该cDNA在无功能性垂体腺瘤中不表达，是 已被发现但功能未知的母本印记基因 MEG3的新型转录产物；印记基因MEG3在 正常人促性腺激素细胞中有表达，而在促性腺激素细胞起源的无功能性垂体腺 瘤中不表达；Northern Blot和RT-PCR分析进一步表明：MEG3在功能性垂体腺 瘤及许多癌细胞株中也不表达。此外，MEG3的异位表达能抑制许多癌细胞株的 增殖，包括Hela细胞、MCF-7和H4组蛋白等。基因分析表明：MEG3定位于染 色体 14q32.3。Miyoshi等于 2000年首次发现 MEG3基因是一小鼠基因 Gtl2的 人类同系物。众所周知，小鼠 12号染色体远端的父系副本可致晚期胚胎死亡并 促进细胞生长，而母系副本可致晚期胚胎死亡且抑制生长。人类 14号染色体的 父系或母系单亲二倍体与小鼠 12号染色体远端是相似的，已有报道表明：该区 域对生长、智力活动和肌肉骨骼的多态性有一定的印记效应。为了分离该区域 的印记基因，Miyoshi等从小鼠MEG基因中分离出 7 个候选克隆产物，其中之 一就是 MEG3，其与 Gtl2基因相同。由于小鼠 MEG3或Gtl2基因和人类 MEG3 均 无明显的开放读码框，故这些基因的功能尚不清楚 。最近报道 12号染色体有插 入突变的转基因小鼠 Gtl2LacZ，当其转基因来自父系时可表现为胎儿期和出生 后的生长迟缓 ；随后，Schuster-Gossler等从转基因整合位点附近分离出 Gtl2 基因，认为其是父系等位基因的特异性表达产物。小鼠MEG或Gtl2基因和人类 MEG3基因是分别在小鼠 12号染色体远端和人类第 14号染色体长臂发现的首例 印记基因。MEG3或Gtl2的功能尚不明确，其大转录产物为 7kb，有开放读码 框，编码产物可能为一 177 氨基酸的蛋白质 ；然而在起始 ATG 附近并无 Kozak 共有序列，且与已知蛋白间无同源性。Schuster-Gossler等已阐明小转录产物 (1.9kb)和其他转录产物的开放读码框更小，也无Kozak 共有序列 。研究Gtl2 和MEG3基因的功能，鉴定小鼠 12号染色体和人类 14号染色体长臂邻近的印记 基因，对于研究基因疾病的发病原理和印记基因的作用机制均有极大帮助 。随 后几个研究小组报道 Gtl2或MEG3基因与另一个印记基因Dlk1 密切相关。Dlk1 编码包含 6 个表皮生长因子重复序列的跨膜蛋白，但Glt2或MEG3基因的功能 还不明确。 (3)MEG3a和MEG3的差异：Zhang等在利用 cDNA-RDA 技术 比较分析了正常 垂体组织和垂体腺瘤，发现并克隆了MEG3acDNA 片段，其在不同组织中表达亦 不相同，在正常垂体组织中表达高，而在无功能性垂体肿瘤中低表达或不表 达。MEG3a是M