T罗拉匹坦关键中间体的合成.pdf

西北大学学报 (自然科学版) 2017年2月，第47卷第 1期，Feb．，2017，Vo1．47，No．1 JoumalofNoahwestUniversityfNaturalScienceEdition · 化学与化学工程 · T罗拉匹坦关键 中间体的合成 叶海伟 ，王志坚 ，高立军 ，周丽萍 ，陈云华 ，成 碟 (1．台州职业技术学院 化学制药研究所 ，浙江 台州 318000；2．浙江新东港药业股份有限公司，浙江 台州 318000) 摘要：合成一种罗拉匹坦关键中间体(s)．1．((R)一1一(3，5．二(三氟甲基)苯基)乙氧基)一3一 氧_2一苯基丙烷-2一基)氨基 甲酸苄酯(1)。以N—Cbz．L一苯甘氨酸(2)与苯 甲醛二 甲缩醛(3) 为原料，在三氟化硼 乙醚体系中经缩合反应制得 (2R，4S)．2，4一二苯基唣唑烷酮．3一甲酸 苄酯(4)，收率为92％；4与(s)一1一(3，5一二(三氟甲基)苯基)乙醇(5)经溴甲基化产物6 在低温下发生取代反应，得到中间体7，收率为72％；7经四氢铝锂还原与碳酸氢钠水解 ， 制得罗拉匹坦关键 中间体 1，两步收率为75％，反应总收率为50％。中间体及产物的结 构经核磁共振和质谱确证。该法反应时间短，条件温和，操作简便，具有工业化应用前景。 关 键 词：NK一1受体拮抗剂；罗拉匹坦；(S)一1一((R)一1一(3，5-二 (三氟 甲基)苯基)乙 氧基)一3．氧一2苯基丙烷_2．基)氨基 甲酸苄酯；合成 中图分类号：TQ463．3 文献标识码 ：A DOI：10．16152／j．cnki．xdxbzr．2017-0l4)10 Studyon thesynthesisofkeyintermediateofrolapitant YEHaiwei，WANGZhijian，GAOLijun，ZHOULiping，CHENYunhua， CHENG Die (1．ChemicalPharmaceuticalResearchInstitute，TaizhouVocationalTechnicalCollege，Taizhou318000，China； 2．ZhejiangNeo—DankonPhamraceuticalCo．，Ltd．，Taizhou318000，China Abstract：Animprovedsynthetictechnologywasdevelopedforthepreparationofbenzyl((S)一1一((R)一1一(3， 5-bis(trifluoromethy1)pheny1)ethoxy)-3-oxo一2一phenylpropan一2一y1)carbamate(1)，whichisakeyintermedi— ateinthesynthesisofRolapitant．Thestartingmaterial(R)．2一(((benzyloxy)carbony1)amino)-2一phenylace— ticacid(2)and(dimethoxymethy1)benzene(3)wereefficientlyconvertedintothecorresponding(2R，4S)一 benzyl5-oxo-2，4-diphenyloxaz0lidine．3一carboxylate(4)in92％yieldbycondensationreactioninborontriflu‘ orideethersolution；followedbysubstitutionreactionwith(S)-1一(1一(bromomethoxy)ethy1)一3，5-bis(triflu— oromethy1)benzene (6)atlow temperaturetoafford7with72％ yield；whichledtotargetcompound1 throughreductionwith lithium aluminum hydrideandhydrolysisin sodium bicarbonate solutionwith 75％ vield．andthetotalyieldwas50％．Thestructuresofthei