血管生成及肿瘤.pptVIP

血管生成(angiogenesis) 是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌梗塞后和糖尿病。 血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于血管生成激活物或促进因子和其它必需过程（促进血管内皮细胞增殖）与血管生成抑制因子（阻止血管生成过程）的共同调控之下。该调控也被称为“血管生成开关” 。 随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。 血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆，通道外基底膜PAS染色为阳性。 1、VEGF的结构： 五种异构体：VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、 VEGF145，多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主，促 进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。 5种类 型的VEGF具有相同的生物学活性，其中VEGF121和VEGF165 以可溶性方式分泌，另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖 结合的形式存在 。VEGF/VPF的蛋白家族基本成员包括胎盘 生长因子和VEGFB，C，D，E。原来命名为血管通透因子 (VPF)。 ㈢ 其它血管生成因子 由于这么多促进因子的存在，所以只抑制一个促进因子不足以抑制整个血管生成过程，这也解释了为何抑制肿瘤血管生成过程困难重重的原因。 二、缺氧对血管生成的诱导作用 VEGF调节途径涉及一种在缺氧状态下激 活的转录因子(缺氧诱导因子1，HIF1)，缺氧 不仅通过HIF1增加VEGF的转录，而且使VEGF mRNA稳定性增加。 在肿瘤组织中，缺氧一方面可诱导肿瘤细胞 调亡，另一方面也刺激瘤细胞上调血管生成因子 的表达。 2、内皮抑素(endostatin)：分子量约20kD ,有更强的抗肿瘤血管形成作用。氨基酸序列分析提示内皮抑素为ⅩⅧ型胶原C末端的一个片段。有效浓度的内皮抑素可限制肿瘤生长,使肿瘤处于休眠状态或使肿瘤退化到难以测量到的微小体积,而不产生耐药性。 1989年,Tombran-Tink等从胎儿视网膜色 素上皮细胞培养液中最初分离出PEDF,此后在人 和鼠中克隆和纯化。PEDF在视网膜基质中以较高 的浓度存在。分子量50 kD。位于染色体17p13。 PEDF属于丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族,但不具备抗蛋白 酶活性。 PEDF最早在人胚胎RPE细胞中表达,显示PEDF 是影响早期神经元发育的一个候补因子。随后研究 表明,PEDF不仅对原代培养的小脑颗粒细胞的生 存有显著促进作用,还可以有效地促进脊髓神经 元的分化和生存。 PEDF除了上述的神经保护作用外,Dawson 等1999年首次发现PEDF还具有很强的抑制 血管的作用,可能是维持角膜,玻璃体等眼内 组织无血管形成的主要原因,在玻璃体内是 主要的血管增生抑制剂。PEDF与肿瘤的关系。 4、血管生成与肿瘤的生长、浸润、转移密切相关，抗血管生成治疗具有广谱作用； 5、抗血管生成治疗可与化、放疗联合应用，具有协同作用,并减轻后者的毒副反应。 基因治疗与其他抗血管生成的治疗措施相比具有许多优势：基因治疗的靶向性更强,基因编码的抗血管形成蛋白作用于特定的靶器官,而不影响生理性血管的形成；可使肿瘤组织局部长期发挥稳定的抗血管生成作用，不必经常应用外源性药物；可克服某些血管生成抑制因子的易失活及不稳定性所导致药物制备及用药方面的困难；此外,基因治疗可以避免全身用药剂量较大而引起的毒副反应。不易产生耐药性。 与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。 　　一种全新的靶向治疗策略。 　　尽管抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞，但由于周围血管的支持，残存肿瘤细胞仍可获得血供而得以继续生长。同时，异常的肿瘤血管使药物向肿瘤组织内部递送减少，最终导致抗细胞增殖治疗的疗效受限。这使得人们重新思考新的肿瘤药物治疗策略，就是要从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤