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发展生物仿制药应把握好特性 世界领先的跨国制药企业——法国赛诺菲-安万特公司，致力于研究和开发创新治疗方案，特别是在生物医药领域不断加大研发力度，其糖尿病治疗药物来得时、抗凝药物克赛等，已成为全球生物药中的佼佼者。作为生物药领域的领军企业，其对于生物药的特性有着深刻的认识，正因为如此，其对生物仿制药的市场、发展和管理也有着独到的分析和见解。 赛诺菲-安万特公司有关专家对美国和欧洲生物仿制药管理办法的介绍，以及对生物仿制药管理的分析与建议，值得业内参考与借鉴。 市场需求明显 生物仿制药不同于传统仿制药市场发展依赖于科学监管 自2008年开始，全球医药市场上涌现出一股对生物仿制药开发、投资和关注的热潮——不仅是专利生物制药公司对此领域表示关注，众多仿制药企业也流露出极大的兴趣。然而，赛诺菲-安万特（中国）公司（以下简称赛诺菲公司）专家在接受记者采访时指出，在一个国家或地区，生物仿制药的发展，在很大程度上要取决于是否符合生物仿制药的特性以及政府对其的监管水平。 “生物仿制药市场的快速发展基于两个基础，一是新的生物药不断获得批准；二是现有的生物制剂专利很大一部分即将过期，到2016年，约有250亿美金份额的生物制剂将失去专利保护。”赛诺菲公司药政事务总监宋增利告诉记者，全球生物制药产业经历了两次跨越式发展阶段：第一阶段是从1982年重组胰岛素问世至1997 年，这个阶段主要是细胞因子类产品，这些产品在生物制药产业第一发展阶段的后期（1994年~1997年）已从快速增长期进入平稳发展期，并因此导致全球生物制药产业发展后劲不足，年销售额一直徘徊在100亿美元左右。1997年后，随着多种治疗性抗体相继被批准上市，生物制药产业进入了第二个快速发展阶段，增长速度连续10多年保持在15%以上，成为发展最快的高科技产业之一。 政府降低医疗保障压力的需求也为生物仿制药市场的发展奠定了基础。生物药物多为专科用药，由于专科用药的市场规模有限，为了收回开发支出，一般情况下专科用药的定价都非常高。因此，只有通过发展生物仿制药市场，才可能大大降低生物制药产品对政府医疗保障的压力。 生物仿制药不同于传统仿制药 新药研发的巨大资金和时间投入，促生了“仿制医药产品”上市。但是，欧洲药品管理局（EMEA）人用医药产品委员会公布的关于“相似生物医药制品”的指导原则明确指出：相似生物医药制品不认为是仿制医药产品，并强调除了需要对比研究证实其相似的安全性和有效性之外，还必须充分表征其产品。 宋增利进一步解释，与常规仿制药不同的是，由于生物制药产品的生产过程非常复杂，实际上并不存在真正完全一样的生物复制品，因此，这种仿制产品只能在某些性质上与原研药相似，不能达到像化学仿制品与原研药一样的安全和等效。 “我们通常提到的仿制药，一般是用来描述小分子化学药物的仿制产品，它们在结构和疗效上与专利过期或数据保护过期的原研产品是等效的。但这种评价方法并不适用于生物仿制药的研发、评价和批准上市。”宋增利指出，这是因为生物制剂包含了相对较大的、特性不同而复杂的分子，且生产过程非常复杂，除了平面一级结构以外， 通常还有复杂的二级、三级空间结构，不同的生产厂家使用不同的生产工艺是不可能生产出真正完全一样的生物产品的。因此，对于生物仿制药（更确切的名称应该是生物相似物）来说，其有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。例如，国内外应用于临床的低分子肝素有十余种，由于既往抗凝领域的一些学术概念未得到精确区分，人们普遍认为低分子肝素都是一样的。实际上，由于生产工艺、化学结构等的不同，不同的低分子肝素临床疗效和适应证是存在差异的，因此，世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）等机构在几年前就明确指出：一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上，针对某一特定的低分子肝素的临床研究结果不能推广到其他的低分子肝素。同时，FDA对此已经进行了分类管理，按照生产厂家及来源的不同，将低分子肝素分为不同品种。 市场发展依赖于科学监管 “生物药品的特性决定了未来生物仿制药的市场发展不仅仅依赖于政府需求以及专利过期的生物制品数量，更要依赖于生物仿制药的生产技术水平和政府的科学监管。”赛诺菲公司注册副总监张苒说，无论是权威药品管理机构还是生物药学专家都认为，生物制品的本质特性使得对生物仿制药的审批监管具有超越化学仿制药的难度。 最近几年，欧洲已建立起一个相对完善的生物类似物的审批途径，逐步打开了生物仿制药的大门。EMEA首先于2005年颁布了评价生物制品类似物的规定指南，指南规定，生物类似物以及改变现有生产工艺生产的生物制品在审批时必须提交证明生物可比性的临床报告和质量报告。指南表明，厂商必须能够证明类似物或改进工艺的产品和参比品(已上