药品研发生产中试放大专题.ppt

返工定义、重新加工定义、回收定义 问：返工需要验证吗？如果需要验证，同步放行是不是可以接受？ 那么是不是需要一个申明来说明验证可能需要很长一段时间？ 答：如果你回忆一下原料药中返工的定义，是指将一批符合要求或 是不符合要求的物料放回到工艺中去，重新进行已建立的工艺的 部分操作叫返工。现在，如果你已建立的工艺已经被验证了，我 们显然没有必要再去验证返工操作。例如，原来的重结晶步骤已 经被验证了，你的返工是再次重结晶，那么我们没有必要去验证 这个再次重结晶的步骤。如果该步骤原来就没有被验证，且被用 以返工了，也没有必要去验证它。记住只有关键步骤才需要验证。 推荐答案：对于返工/重更新加工/溶媒套用/树脂反复使用这些特殊情况，更务实的做法是组合拳控制策略：伴随放行的高强度检测+追加稳定性试验+APR 8、药品稳定性试验 1-稳定性试验要求 1.1稳定性试验意义和分类 1.2稳定性试验的实施细节 1.3疑难问题讨论 2-FDA稳定性实验指南问答要点解析 稳定性试验的分类 影响因素试验 强降解试验、破坏试验 加速试验 为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测 样品的稳定性 长期试验 在上市药品规定的贮存条件下进行，确定有效期和贮存条件的最终依据 in use稳定性实验 药品使用前、和其他药品混合，包装多次打开后仍继续保持质量稳定 持续稳定性考察 目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问 题（如杂质含量或溶出特性变化），确定药品能在指示的贮存条件下，符合质 量标准的各项要求 药品稳定性试验 影响因素试验 高温试验、高湿试验、光照试验、氧化试验、酸破坏和碱破坏试验、低温 和冻融试验 加速试验 三批样品，40℃±2℃、RH75%±5%，6个月(在0、1、2、3、6个月末取样发生 显著变化，则在中间条件30℃±2℃、RH65%±5%) 长期试验 三批样品，25℃±2℃、RH60%±10%，第一年每3个月末一次，第二年每6个月 末一次，以后每年一次。温度敏感药物可在6℃±2℃下进行。 显著变化：对原料药的“显著变化”包括 1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超标； 2、含量超标； 3、有关物质如降解产物、异构体等超标； 4、结晶水发生变化。 违反规定储存条件产品的处理怎么办？ 例如一批产品应该阴凉储存，因为停电，导致短期温度超标 稳定性试验开始时间？ 1-生产结束立即开始； 2-检验完毕立即开始； 3-可以适当延迟一段时间再执行 1-启动偏差调查 2-计算MKT温度 3-计算加速实验数据 4-得出结论，或者追加测试 答案：1 无菌和内毒素项目每个时间点都检验吗？ 答案： 药品稳定性试验 药品稳定性试验 气候带问题 全球分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个国际气候带 气候带 计算数据 推算数据 温度 MKT 湿度 温度 湿度 Ⅰ温带 20.0 20.0 42 21 45 Ⅱ地中海气候，亚热带 21.6 22.0 52 25 60 Ⅲ干热带 26.4 27.9 35 30 25 Ⅳ湿热带 36.7 27.4 76 30 70 中国属于第Ⅱ气候带 若药品出口，则需根据出口国的气候带来进行相对应的稳定性试验 药品稳定性试验 问题：是否当局可以澄清，在药品放入稳定性试验箱中，储存位置有什么要求？ 问题：如果在加速试验中，三批药品中的一批发生了明显变化，应该如何做？ 答案：对于液体药品、溶液药品、半固体药品和混悬液的最初批次，产品放置要求是倒立/水平位置，和直立/垂直位置。对于例行的稳定性研究，申请者应该选择最差位置来进行研究 答案：有一批获知多批产品中的任何性质发生了明显变化或者失败，申请者应该递交所有三个批次的中间条件试验数据，另外，这些递交资料应该包括失败分析（例如关于观察到失败的讨论） 药品稳定性试验 问题：当一个专利很快就要失效，而且没有批准的ANDA，是否可以申报3个月稳定性试验数据，并承诺以后递交6个月稳定性实验数据？ 答案：不可以，FDA关于稳定性试验指南的建议应该被遵循，而不管专利状态。 补充——讨论 某工艺规程中规定：在70±5℃干燥8小时（或8-10小时） 问题1：这样的描述是否科学？ 2：这样的描述是否有针对性？ 3：这样的描述会造成什么样的后果？ 缺乏科学性、针对性，以及缺乏必要的检测手段的不负责任的描述 1、干燥的目的——控制水分或者溶残 2、干燥的标准——不是时间，而是水分或者溶残的含量 3、如果某批产品在正常工艺操作下，在8小时内没有烘