第三章发育中的细胞信号途径.ppt

信号传导： 是细胞间通讯的主要形式，即由信号细胞产生信号分子，诱导靶细胞发生某种反应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应，这一过程称为信号传导。 不同物种的胚胎发育有着相似的分子机制和调控网络。 保守的，参与了不同物种及同一物种不同组织器官的发育过程。 有限的，参与早期胚胎发育的主要信号途径包括：Wnt、TGF?/BMP、Hedgehog、RTK、Notch信号途径。 这些信号参与了大部分胚胎发育过程。 一、TGF?信号途径 转化生长因子?是一类分泌性的信号分子超家族，包括30多个成员，可分为TGF?、BMP（骨形态发生蛋白）、Activin等亚类。 TGF?类分子以前体形式合成，需要经过加工才能成为有活性的成熟形式，其成熟单体之间通过二硫键形成二聚体。 TGF?家族因子在早期发育中起关键作用： ? TGF?1，2，3，5参与细胞外基质形成和 细胞分裂的调节； ? BMP在脊椎动物及果蝇胚胎的背-腹轴图式形成中起作用； ? Nodal(BMP因子亚类）在脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及左右轴建立过程中起关键作用。 TGF?配体首先与Ⅱ型受体结合，进而TGF-β的Ⅰ型受体也被募集到这一复合体中(形成四聚体）， T?RⅡ会磷酸化T?R Ⅰ，并使其活化。 Smads Smad蛋白在传递TGF?信号通路中非常重要； TGF 信号通路中包括三种类型 Smad 蛋白： receptor-regulated Smads (R-Smads), co-Smads, (Smad4) inhibitory or antagonistic Smads (I-Smads). (Smad6，7) TGF-Smad signaling pathway Wnt家族成员 根据其活性的差异，可将Wnt蛋白分为两大类：Wnt-1／wg类和Wnt-5a类。” Wnt1类基因包括Wnt-1，-2，-3A，-7B，-8及-8B，wingless等，在爪蟾胚胎中异位表达时可以诱导次级体轴的形成； Wnt-5a类成员包括Wnt-4，-5A及-11等，可以降低细胞的黏着性，改变细胞的运动状态。 ?-catenin (果蝇中称为Armadillo)是经典wnt信号通路中的效应因子。 ?-catenin具有两种功能： 一方面它可与钙黏蛋白及肌动蛋白结合，从而将细胞粘连复合体与细胞骨架相连，对于细胞粘连具有重要作用； 另一方面，存在于细胞之中的可溶性?-catenin参与了Wnt信号的传导。 Wnt信号途径可概括为：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如xnr3、，siamois ）。 三、Hedgehog信号途径 Hedgehog是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白，在动物发育中起重要作用。 果蝇的该基因突变导致幼虫体表出现许多刺突，形似刺猬，故名Hedgehog。 脊椎动物中至少有3个基因编码Hedgehog蛋白，即：Shh（Sonic hedgehog）、Ihh（Indian hedgehog）和Dhh（desert hedgehog），其中Shh是根据电子游戏中的角色命名的，后两者是用刺猬的两个种命名的。 两个跨膜蛋白Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）介导Hedgehog信号向胞内传递。 Ptc是12次跨膜蛋白，能与Hedgehog结合； Smo为7次跨膜蛋白，与G蛋白偶联型受体同源。 在无Hedgehog的情况下，Ptc抑制Smo。当Hedgehog与Ptc结合时，则解除了Ptc对Smo的抑制作用，引发下游事件。 Hedgehog信号途径的是具有锌指结构，分子量155KD的转录因子是Ci（Cubitus interruptus，在脊椎动物中为Gli）。 在没有Hedgehog信号时，在胞质中Ci与其它蛋白形成复合体{(Fu（Fused，一种丝氨酸/苏氨酸激酶）、Cos（Costal，一种能将复合体锚定在微管上的蛋白）和Su（suppressor of Fused，适配蛋白）}。 Ci被水解为75KD的片段，进入细胞核，抑制Hedgehog信号效应基因。 Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。 Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体和相邻细胞的Notch结合后，Notch被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区NICD（ Notch intracellular domain ），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。 Notch 配体：DSL 果蝇中Notch的配体为Delta和Serrate