葡萄糖苷酶抑制剂作用机理的分子动力学模拟和自由能计算.pdfVIP

物理化学学~(WuliHuaxueXuebao) September Acta ．-Chim．Sin．2012，28(9)，2191—2201 2l91 [Article】 doi：10．3866／PKU．WHXB201207063 www．whxb．pku．edu．cn 葡萄糖苷酶抑制剂作用机理的分子动力学模拟和 自由能计算 罗 芳’ 高 剑 ’ 成元华 ’。 崔 巍’ 计明娟 (中国科学院研究生院化学与化学工程学院，北京100049； 清华大学化学系，教育部有机光电分子工程重点实验室，北京100084) 摘要：含有锍离子的葡萄糖苷酶抑制剂如kotalanol(SK)和它除去磺酸基团后的衍生物(DSK)，是潜在的毒副 作用较小的治疗 II型糖尿病的候选药物． 葡萄糖苷酶抑制活性实验显示，DSK活性比SK略高，而将二者环上 的S原子替换成NH后(分别称为DSN和SN)，DSN的活性要比SN高1500倍左右．本文用分子动力学模拟，结 合 自由能计算和 自由能分解的方法对上述四个抑制剂的作用机理进行了研究．研究结果表明活性的巨大差异 是由NH基团取代效应和磺酸基团立体效应共同作用的结果，由于N—C键长比S—C键长短，NH基团取代导 致烷基链的翻转，同时，磺酸基团限制了链的翻转，因此改变了抑制剂的结合模式．计算结果与实验基本一致． 本文的研究结果有助于进一步理解含锍离子的葡萄糖苷酶抑制剂的结合机理，并为设计更有潜力的葡萄糖苷 酶抑制剂提供了有价值的信息． 关键词：锍离子：葡萄糖苷酶抑制剂：分子动力学模拟； 自由能计算； 自由能分解 中图分类号： 0641 InteractionMechanismsofInhibitorsofGlucoamylasebyMolecular Dynam icsSimulationsandFreeEnergyCalculations LUO Fang’ GAO Jian’ CHENGYuan—Hua’· CUIWei’ JIMing—Juan’1 (CollegeofChemistryandChemicalEngineering,GraduateUniversityofChineseAcademyofSciences，Bejiing100049 PR．China；2 yLaboratoryofOrganicOptoelectronicsandMolecularEngineeringofMinistryofEducation． DepartmentofChem#try,TsmghuaUnivers Bejiing100084, R．China) Abstract： Sulfonium ionglucosidaseinhibitorssuchaskotalanoI(SK)andde．O．sulfonatedkotalanol (DSK)arepotentialdrugcandidatesforthetreatmentoftypelldiabetes，withnoserioustoxicityorside effects．Experimentalbindingassaysagainstglucosidaseshow thattheactivityofDSK isslightlyhigher thanthatofSK，whiletheactivityofthenitrogenanalogueofde．O-sulfonatedkotalanoI(DSN)is-1500．foId higherthanthatofthenitrogenanalogofkotalanoI(SN)．Here，thebindingmechanismsoffour representativeinhibitorsofglucoamylase，SK，DS