第二篇第四篇 钠通道激动剂、阻断剂.doc

第四章 钠通道激动剂、阻滞剂 第一节 概述 钠通道的一个重要特性就是具有特异的激动剂和阻滞剂。这些激动剂和阻滞剂主要是神经毒素和作用于中枢及心脏钠通道的药物。钠通道是许多特异性天然动植物神经毒素作用的靶器。这些毒素可调节钠通道的各种功能活性，包括通道的电导、激活和失活等，进而影响电信号产生与传导过程，使动物麻痹，甚至死亡。电压门控型钠通道上至少存在7个不同的神经毒素结合靶位点（见图2-6-1）。河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin， STX）和芋螺毒素（conotoxin，CTX）作用于位点1，阻断通道外口，但不改变通道动力学和门控性质；蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等作用于位点2，可持续激活钠通道；北非蝎α-毒素 (North African scorpion α-toxin)，海洋海葵毒素 (Sea-anemone toxins, ATX)它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，作用于位点3，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活。表2-4-1列出了电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点及生理效应。 钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。首先用非离子的清洁剂(detergent) 使可兴奋膜上的钠通道蛋白溶解，然后再通过选择性毒素与该蛋白结合。最后再用常规生化方法进行纯化。许多毒素对钠通道有选择性结合作用，主要工作是在神经细胞上发现的。虽然在骨骼肌细胞与心肌细胞膜上均有钠通道，而且其分子结构与神经细胞上的钠通道相似，但它们对毒素的亲和力并不相同。例如，心肌细胞钠通道对TTX的亲和力比脑及骨骼肌细胞弱100-1000 倍。 表2-4-1 电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点 结合位点 神经毒素 生理效应 1 河豚毒素 (Tetrodotoxin ,TTX) 蛤蚌毒素 (Saxitoxin,STX) μ-芋螺毒素（μ-Conotoxins，μ-CTX） 离子通道阻滞→抑制离子转运 2 藜芦定 (Veratridine) 蟾毒素 (Batrachotoxin ,BTX) 乌头碱 (Aconitine) 木藜芦毒素 (Grayanotoxin,GTX) 持续激活 3 北非蝎α-毒素 (North African scorpion α-toxin) 海洋海葵毒素 (Sea-anemone toxins, ATX) δ-Atracotoxins 缓慢失活; 增强持续激活 4 北非蝎β-毒素 (American scorpion β-toxin) 短暂反复激活；电压依赖性激活移向更负的电位 5 短裸甲藻毒素 (Brevetoxins , PbTx) 西加鱼毒素 (Ciguatoxins , CTX) 反复激活；持久活化→电压依赖性激活移向更负的电位 6 合成除虫菊酯 (Pyrethroids) DDT 反复激活和/或阻滞; 激活、失活和去活变慢 未经确定的位点 DPI 201-106 局麻药（Local anaesthetics） 延长动作电位 离子通道阻滞 作用于钠通道的具有药理作用的药物主要为钠通道阻滞药，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常药。表2-4-2列出阻滞钠通道的I类抗心律失常药。有关作用于钠通道的药物在第六章及第七章将有详细叙述。 表2-4-2 阻滞钠通道的I类抗心律失常药 类别 通道效应 复极时程 药物 IA 钠通道阻滞效应＋＋ 延长 奎尼丁（Quinidine）、丙吡胺（Disopyramide）,