wnt通路对肌卫星细胞的影响剖析.pptVIP

\ 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 追求卓越 * Wnt信号通路对骨骼肌增殖分化的影响 龚静 研究结果 Wnt信号通路可通过经典的Wnt通路（Wnt/β-catenin信号通路）或不同的非经典通路Wnt通路进行转导。其中非经典Wnt通路可分为三个主要分支：PCP(planar-cell-polarity)通路、钙依赖通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路。 按照其功能不同，可将Wnts分为不同的功能组，Wnt1组：包括Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8、Wnt8b和Wnt10b,该组可与LRP/Fzd相互结合并发挥协同作用激活Wnt/β-catenin途径；Wnt5组：包括Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a和Wnt11等，这些Wnts与Fzd结合后，可发挥激活异源三聚体G蛋白，提高细胞内钙水平等作用。 在Wnt信号通路活性研究中，鉴于大多数Wnt靶基因具有组织或发育阶段特异性，研究者通常认为Axin2基因是整体靶基因转录，因此Axin2通常作为Wnt信号通路活性的标志。 经典Wnt通路主要成员包括：细胞外因子Wnt蛋白，跨膜受体卷曲蛋白(frizzled proteins ，Fz)，胞内蛋白β-连环蛋白（β-catenin）及核转录活性因子淋巴样增强因子/T细胞因子（LEF/TCF）。 经典的Wnt通路 研究结果 经典的Wnt通路是Fzd受体和LRP5/6共受体介导，通过诱导β-catenin核转运并最终激活靶基因的信号通路，后者是一种多功能蛋白，在核内可作为转录辅助因子与TCF/LEF结合。 Wnt信号缺失时，胞浆内的β-catenin大部分被束缚在由细胞膜向胞内伸出的E-钙黏着蛋白(E-cadherin) 和细胞 骨架蛋白(actin)上以维持其稳定性，而其余部分与GSK-3β、大肠腺瘤样蛋白(APC) 和轴素(axin)共同形成的多聚蛋白复合，被β-TrCP泛素化（β-TrCP与β-catenin磷酸化的降解启动子结合),，从而保持胞质内游离β-catenin浓度处于相对较低的水平，不能进入核内激活作用靶点。 当Wnt蛋白存在时，诱导Axin2与磷酸化的LRP结合，Dvl激活并使GSK3β9位点丝氨酸磷酸化抑制其活性，破坏复合体分离，β-catenin得以维持，继而进入细胞核，与TCF/LEF1瞬时性缔结，TCF发生磷酸化并解除抑制使得c-Myc、CyclinD1等经典Wnt信号通路靶基因表达增加，参与调解细胞周期和细胞体积。 β-catenin可以促进肌卫星细胞的自我更新并抑制其过早分化，抑制β-catenin的表达后发现Pax7+ 、Myod+ 的肌卫星细胞数量明显增多，而构成性表达β-catenin却导致Myod下降。这说明β-catenin可以抑制肌卫星细胞的激活。 研究证实,在肌肉发育起始阶段和成肌细胞増殖过程中主要表达Myod和Myf5,通过Myod和Myf5信号通路进一步激活成肌化,Myod可作为反映肌肉再生的指标。此外,Myod还可以促进MSCS激活并向成肌细胞转化,在成肌细胞融合、分化为成熟肌纤维的过程中也发挥有重要作用,缺乏Myod基因的小鼠可出现成肌分化的延迟。 Wnt信号的最终效应是：通过β-catenin在核内与LEF1/TCF结合后激活下游靶基因的转录。一般认为这种激活机制是通过 β-catenin结合LEF1/TCF，使LEF1/TCF的转录抑制作用变为转录激活。 LEF1/TCF在没有与β-catenin结合时，能与转录抑制因子Groucho家族成员形成复合物，通过HMG框结合在靶基因上，抑制靶基因的转录。当有Wnt信号传入时，TCF/LEF1与细胞核内的 β-catenin结合，导致与Groucho的结合亲和力下降，从而解除抑制作用。 TCF/LEF是Wnt信号系统在核内的目标，TCF作为Wnt信号通路中的分子开关，在Wnt信号通路调控细胞癌变过程中有双重效应。在正常组织发育和分化过程中，TCF基因家族起至关重要的作用，既能促进细胞增殖分化，又可抑制细胞过度生长，防止肿瘤发生。 研究认为成年人骨骼肌中，经典Wnt通路与非经典Wnt信号通路互相拮抗，经典Wnt信号通路调解SC分化阶段，而非经典Wnt信号通路则调解骨骼肌干细胞（SC）自我更新和肌纤维的生长。有研究认为Wnt信号通路如同双刃剑。 一方面，在骨骼肌再生期诱导骨骼肌干细胞肌源性分化潜能；另一方面，研究表明Wnt可抑制细胞系肌源性，使衰老骨骼肌内卫星细胞出现纤维性发展趋势。 非经典Wnt信号通路 非经典Wnt信号通路多通过Fzds