人细胞色素P450同工酶探针底物特异性的研究进展.pdf

2007 ·851· Bulletin 中国药理学通报ChineseP溉ological Ju!；23(7)：851-4 人细胞色素P450同工酶探针底物特异性的研究进展 郭喻，汪晖 (武汉大学基础医学院药理学系，湖北武汉430071) 977．3 中国图书分类号：R_05；R345．99；R 有研究希望通过在反应体系中加入特异性CYPlA2抑制剂 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2007)07—0851—04 摘要：细胞色素P450(CYP450)同工酶活性测定可用于药由于呋拉茶碱不能完全抑制CYPlA2活性，且其他几种 物／毒物代谢、药物相互作用和代谢多态性等研究，探针底物 的特异性和实验条件的合理性对CYP450同工酶活性测定 的准确性有着极其重要的意义。该文就近年来常用和新出 现的CYP450同工酶探针底物的研究进展作一综述和评价。 Sudan naphthol，即苏丹I 应体系中加入CYP3A4特异性抑制剂酮康唑后，苏丹I氧化 关键词：细胞色素P450；探针底物；特异性 反应即能反映CYPlAl活性。但苏丹I能否作为公认的 CYPl A1探针底物还有待进一步探讨。 1．2 CYPIA2 肝脏是人体内物质代谢的主要器官，机体90％以上的 CYPlA2主要在肝脏表达，参与了诸多药物 药物都通过肝脏细胞色素P450(eytochromeP450，CYP450) (如非那西丁、他克林、异搏定和华法林等)的代谢。咖啡因 单加氧酶系统代谢。研究药物经CYP450介导的生物转化， N3．去甲基代谢是常用的CYPIA2标志反应。但利用基因重 明确其代谢途径，对制定合理的临床用药方案、剂型设计及 组的CYPlA2酶研究发现，该反应具有双相性。即底物浓度 新药开发工作都具有重要的指导意义。目前确定药物代谢 较低时，CYPlAl和1A2参与了该反应；而底物浓度较高时， 途径的研究手段有很多，如测定人肝微粒体、基因重组 其他CYP450亚型也参与了该反应MJ。只有当咖啡因≤0．1 CYP450酶系活性与药物代谢的相关性，或在反应体系中加 入特异性CYP450抑制剂或抗体。药物对其他药物代谢的 潜在影响，则可以通过该药物对各CYP450亚型底物代谢的 J。已有研究 脱乙基反应(phenaeetinO—deethylation，POD)Ls 影响来预测，如本室观测到甘草的主要活性成分18Ot-甘草 酸二铵对CYP3A底物代谢的抑制作用，阐明了其与格列本型，其k值远远低于其他的低亲和力CYP450亚型旧’。本 脲的相互作用机制…。而原来认为H2受体拮抗剂对 室研究发现，当非那西丁浓度低于100l_Lmol·L。1时，可作为 CYPlA2有强抑制作用，近年来研究发现某些H2受体拮抗 CYPIA2的理想探针底物(待发表)。 剂如尼扎替丁对CYPlA2底物代谢无影响。提示在临床应 1．3 CYPlBl 用中，如H2受体拮抗剂必须与经CYPlA2代谢药物合用时， 应选用尼扎替丁口J。