狼疮肾炎的研究与治疗进展.ppt

狼疮肾炎研究和治疗的进展 赵明辉 北京大学肾脏病研究所 北京大学第一医院肾内科 狼疮肾炎的发病机制 肾小球免疫复合物沉积的机理 ANA及其免疫复合物 其它致病性的自身抗体？靶抗原？ 补体及补体相关蛋白 新病理类型的意义 狼疮肾炎的自身抗体 多种自身抗体 抗DNA抗体起主导作用 循环免疫复合物 原位免疫复合物 98%狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体 靶抗原存在于 HMC细胞膜上 结合为抗原抗体反应 与抗DNA抗体的关系？ 抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清 识别多种靶抗原 靶抗原存在于细胞膜上 结合不需要DNA介导（DNA酶处理） 抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清 抗DNA抗体可识别HMC 靶抗原仍位于细胞膜 抗原抗体反应与DNA无关 狼疮肾炎的发病机制 肾小球免疫复合物沉积的机理 ANA及其免疫复合物 其它致病性的自身抗体？靶抗原？ 补体及补体相关蛋白 新病理类型的意义 SLE：补体及补体相关蛋白 C1q CRP：acute phase proteins IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关 SLE：6/30（20%） LN：84/150（56%）， p0.005 LN-IV：71.95% 正常对照：3/63（4.8%）p0.001 IgG型抗C1q抗体与病情活动相关 IgG2最为突出 狼疮肾炎抗C1q抗体的抗原决定簇？ C1q整个分子：(+) C1q头状区 头状区整体 头状区A、B、C C1q胶原区：(+) 抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关 LN：57/96(59.4%) SLE：20/49(40.8%) p=0.034 抗mCRP抗体与狼疮活动相关 SLEDAI ARF 抗mCRP抗体与肾间质小管疾病相关 狼疮肾炎的发病机制 肾小球免疫复合物沉积的机理 ANA及其免疫复合物 其它致病性的自身抗体？靶抗原？ 补体及补体相关蛋白 新病理类型的意义 IV-G vs IV-S 血栓性微血管病(TMA) 新月体形成 ISN/RPS（2003年） IV-G vs IV-S TMA in LN 狼疮肾炎治疗的策略 经典治疗方案及其限制 激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案 Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX：0.6-0.8/m x 6 超过15％的病人对环磷酰胺治疗不敏感 环磷酰胺的毒副作用 复发率 第5年为25% 新的治疗手段 非生物制剂 Mycophenolate mofetil (MMF) Mizoribine: new IMPDH inhibitor Tacrolimus Leflunomide (LEF) 生物制剂 IVIG Immuno-absorborption Anti-TNF-?: infliximab Induced human lupus syndrome Anti-CD20 (rituximab): RCT Loss of an autoreactive memory B cell subset MMF治疗的价值 免疫抑制疗效肯定 疗效与CTX相仿 不良反应发生率与IVC相仿 肾功能影响药物代谢：肾功能不全易造成蓄积 药物代谢监测：酶酚酸 CD4阳性T细胞计数 国际多中心RCT 370例活动性LN: 24w MMF=185：～3g/d IVC=185：0.5-1.0g/m 缓解率 MMF vs IVC：56.2% vs 53.0% 不良反应：相仿 FK506治疗狼疮肾炎 多为临床观察性研究 免疫抑制治疗疗效肯定（n=5,9,18) 缓解率：77.8%--100% 北大医院5例LN-IV(G/A)的诱导治疗 FK506 开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml） 强的松 初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量 2周时白蛋白升高 来氟米特（LEF）作用机理 抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NF-kB的激活 二组患者的基础情况 疗 效 LEF治疗组15例重复肾活检 来氟米特治疗狼疮肾炎临床试验 －－诱导缓解治疗 多中心、前瞻、随机、开放、阳性药物对照临床观察 目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性 LEF和CTX组 两组病人入选比例1.4:1 观察时间为6个月 肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型） AI?4 SLEDAI狼疮活动积分?8分 Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 用药方法 LEF组： LEF: 前三天50mg/d 以后30mg/d 强的松（龙） ： 0.8mg/kg/d 1个月后0.5mg/kg/d 维持量5～10mg/d CTX组： CTX: 0.5g/m2/m，iv 激素同LEF组 Wang HY,