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抗心律失常药的致心律失常作用 上海长征医院心血管内科 廖德宁 抗心律失常药的致心律失常作用( Proarrhythmia) 治疗剂量药物导致： 诱发新的心律失常（几乎所有类型的心律失常,特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes, TdP ) 原有心律失常加重（发作时间延长、发作频率增加,病情加重） AAD致心律失常作用的机制 促异常自律性增加 往往是引起了细胞内钙平衡失调导致EAD\DAD 促“折返”形成 往往是延长了传导时间而相对缩短了ERP 促心电学的不均一性 往往是不均一地延长了ADP AAD致心律失常作用的机制 Na通道阻滞剂加快房扑心室率 与TdP相关的离子通道及其调控 AAD诱发TdP的机理 AAD致TdP作用的防治 QT间期与QT离散度 心衰和肥大心肌细胞电重构特征 缺血?早搏?室颤 AAD致TdP的处理 1.停药 2.补充钾镁： 补钾?↓复极离散度 补镁?阻滞L型Ca通道,防止EAD 3.提高心率： 异丙肾或/和心脏起搏. 异丙肾除提高心率外,还可激活Iks而缩短QT间期并降低复极离散度. 阿托品？ 医生的荣耀 在深不可测的人生剧场里，只有当一名医生才有资格坐在前排。 尖端扭转性室速（TDP） 心律失常发生的因素 “心律失常易感心脏” 心脏内存在心律失常发生的基质。这些包括：解剖性折返，心肌内疤痕，纤维化，心律失常综合征相关单基因异常 心律失常的触发因素 肾上腺素能神经兴奋，急性心肌缺血发作，室壁张力增强，使用致心律失常药物等。 “心肌的重塑” 由于心脏病或心律失常本身诱发心肌的重塑，使心律失常更容易发生。因此预防或逆转心肌的重塑成为现代抗心律失常药物治疗的靶点。快速心室激动早期可导致钙离子通道等蛋白表达下降，后期可引起心力衰竭，心肌梗死边缘区的心肌肥厚也是心肌重塑的表现，使心肌更倾向于发生心律失常。 动作电位的延长触发早期后除极 心律失常药物治疗的挑战及前景 早期抗心律失常药物评价基于正常动物心脏，以此获得的结果照搬到人类心脏，偏差很大。 上世纪70年代的追求目标是寻找耐受性好的抗心律失常药，80年代发展起来了耐受性好，治疗早搏十分有效的钠通道阻滞剂。 然而1989年提前终止的心律失常抑制试验(Cardiac Arryhthmia Suppression Trial, CAST)，发现使用钠通道阻滞剂使心肌梗死患者死亡率增加2-3倍。后来被人们所熟知为“抗心律失常药的促心律失常作用”。钠通道阻滞剂增加猝死风险的原因可能是该药诱发心肌传导减慢及其通道阻滞程度的不均一性，增加了复极离散。因此，钠通道阻滞剂在器质性心脏病中丧失了治疗的地位。 尖端扭转性室速（TDP） —— M细胞 尖端扭转性室速（TDP） —— M细胞 尖端扭转性室速（TDP） —— M细胞 尖端扭转性室速（TDP） —— 危险因素 尖端扭转性室速（TDP） 尖端扭转性室速（TDP） —— another voice 谢谢！ AAD致心律失常的分类 Meissner MD. Proarrhythmia: How to Assess and Manage It. 1998 多点激动 频率相当 同时激动 Torsade de pointes tachycardia Re-entry or focal activity? Br Heart J 1982; 48: 213-6 ＋ Brugada 正常 2相折返 2相折返 心内膜与心外膜之间的折返 心衰和肥大心肌细胞的电学重构特征: 钾通道功能下调（Ito,Ikr, Iks和 Ik1） 钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（DAD） Friedman PL ,Stevenson WG. Proarrhythmia. Am J Cardiol 1998；82:50N–58N AAD致心律失常的发生频率 触发激动是心肌颤动最常见的机制 早期后除极 晚期后除极 Use-dependence and Reverse Use-Dependence Hondeghem LM， Snyders DJ. Circulation 1990;81;686-690 　1、M细胞的动作电位曲线呈典型的“峰和圆顶”。 　2、M细胞最显著的特征是其具有比心内、外膜层肌细胞明显长的动 作电位时程。 　3、M细胞有比其他心肌细胞更强的慢频率依赖性。 Epi M Endo 209 363 205 延迟整流钾电流( IK) : IK 是