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药物跨膜转运载体----ABC类载体 一、 ABC类转运体 ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)类物质外排转运载体。 这类转载体转运各种类型的底物如糖、氨基酸、金属离子、多肽、蛋白质以及各种脂溶性物质外排式跨膜转运。 ABC类载体是许多生命过程必须的，缺陷可以引起多种疾病或与多种疾病有关如囊性纤维化、神经系统疾病、视网膜变性、胆固醇和胆汁转运缺失、贫血症和药物反应异常等。 特点： 1。与ATP结合，利用ATP跨膜转运物质。底物分子转运是单向的，通常是泵出细胞外。 2。结构上：ATP-结合域, 称之为核苷结合包( NBF) 和跨膜(TM)域。该域一般由6个?-螺旋段组成。NBF 含3个保守区域Walker A、Walker B和Walker C。在Walker A和B存在ATP结合点，而Walker C 为一签名区, 位于Walker B 的上游，C 区是相应ABC载体特有性的。 3。典型的ABC 载体有两个NBF 和两个TM域, NBF 存在于胞浆侧。 发现48 个ABC 载体。 这些基因根据区域的构成和氨基酸的同组关系分成7个亚型。 许多ABC载体在脂质层的功能维持、脂肪酸转运和类固醇类转运方面有重要的作用。 已发现14种与人类疾病相关的ABC基因 ABCC2（Abcc2）基因突变：与Dubin-Johnson 综合征有关。 ABCC2 蛋白存在于肝细胞的管侧面膜上调节有机阴离子转运。在多有机阴离子转运载体（TR-）的缺陷的大鼠中，该大鼠已用作Dubin-Johnson 综合征的动物模型。 ABCB7基因的错义与成高铁红细胞贫血症和失调（XLSA/A）相关。 CFTR 蛋白为氯离子通道，与所有外分泌有关，缺陷导致胆囊纤维病变。 ABCC8 是磺酰脲受体，对磺酰脲药物有高度的亲和力。磺酰脲类药物为治疗非胰岛素依赖性糖尿病，主要促进胰岛素的分泌。 ABCC8基因突变可能type II 糖尿病有关 。 二、多药耐药（药物外排载体） 所有ABC的外排在体均存在于细胞膜上， 参与各种结构类型的药物、代谢物和化合物的外排。根据结构类型，药物外排载体分为四大类 。 ABC家族药物转运载体的预测二级结构。NBD, （ATP）核苷结合点, IN, 细胞内,OUT 细胞外 药物载体在极性细胞（包括组织内皮或上皮细胞）中的定位。 1. MDR1 P-糖蛋白(MDR1 P-glycoprotein) ABCB1. 又称为MDR1，P-GP 或PGY1。 P-GP 有两个相似和对称的半载体组成,每个半载体有一个ATP结合点和6个TM域。两个半载体只有43%氨基酸序列是一致的。 先与ATP结合，再水解是药物转运必需的。,不同的底物转运需要的ATP分子是不同的，每转运一个药物分子出细胞,需要0.3-3个分子的ATP。 P-gp 催化循环. 药物和 ATP与Pgp 结合 P-GP转运柔红霉素(DNR) 跨膜两步过程。环孢素A (CsA), XR9576 (XR) 和长春碱 (VL)在细胞浆侧面阻断, 维拉帕米(VER)在细胞外侧阻断(优先占领). 2. P-GP 底物 P-GP有各种类型的底物如秋水仙碱阿霉素、长春碱、脂质、类固醇、化学异物和多肽等. 似乎无共性． 1）多数底物是两性分子 2)化合物脂溶性和氢键的数目决定底物与P-GP亲和力的重要参数。 脂溶性大或氢键数目多，P-GP的亲和性高. 电子供体基团间距离有一定范围是识别P-GP结合点必需的，至少其中一个2.5 ± 0.3?，另一个为4.6 ± 0.6? MDR1 P-GP 抑制剂 第一代P-GP抑制剂如维拉帕米、环孢素 A 第二代或第三代抑制剂 PSC 833, GF120918 P-GP生理功能 1) 肿瘤细胞 耐药原因之一 诱导性 2）正常体内：生理性屏障（肠上皮、脑血管内皮细胞、胆小管上皮细胞、胎盘合胞体滋养细胞） 1) 血脑屏障 在脑血管内皮细胞腔侧面表达丰富的P-GP, 成为许多药物难以通过血脑屏障的原因; 一些疾病如癫痫诱导P-GP表达, 成为顽固性癫痫的原因之一 炎症下调P-GP表达,导致血脑屏障的通透性显著增加. 2)在肝-胆和肠中作用 生物利用度的原因 (1) 保护机制 防止毒物由胃肠道进入体内。 (2）肠上皮细胞中P-GP分泌功能成为许多药物吸收差的原因之一, 成为药物口服吸收的障碍。 野生型小鼠灌胃 50 mg/kg 紫衫醇约有95%的药物原型从粪中排泄. 同时口服P-GP抑制剂环孢素A( 50 mg/kg), PSC 833(50 mg/kg), GF120