第15章-细胞信号转导.ppt

Wnt受体： — Frizzled家族蛋白 — 低密度脂蛋白受体相关蛋白 Frizzled家族蛋白： ? 7跨膜蛋白 ? 胞外Cys富集域和跨膜域高度保守 ? 人类有10个成员 ? 功能和配体特异性不同 低密度脂蛋白受体相关蛋白： ( Low density lipoprotein receptor related protein , LRP ) ? 单跨膜蛋白 ? 胞外域直接结合Wnt蛋白 ? Wnt 辅受体 ? 胞内部分结合轴蛋白 ? 哺乳动物的两个同源体 — LRP5、 LRP6 Dsh/Dvl蛋白： ? 胞质蛋白 ? Wnt信号转导的正性调节物 ? 受体复合体的下游 ? β-连环蛋白的上游 ? 哺乳动物的3个同源体 — DVI 1~3 ? 含有CK1、CK2和轴蛋白结合部位 PDZ域： 其名称来自于含有同样重复序列的3种蛋白 ? PSD 95 ? 果蝇盘状巨大肿瘤抑制蛋白Dlg ? 哺乳动物闭锁小带蛋白ZO-1 多蛋白复合体： β-连环蛋白(β- catenin?： ?首先作为与E-钙依粘连蛋白的胞质域相互作用的人类蛋白被提出 ?与果蝇的Arm和爪蟾的β-连环蛋白同源 ? Wnt信号转导的重要中介物 ? N端 — 调节其稳定性 C端 — 转录激活作用 轴蛋白(Axin?: ? 起支架蛋白的作用 ? Wnt信号转导的负性调节物 ? 小鼠的同源物称为Conductin ? 哺乳动物有2个同源体 GSK-3β ( glycogen syntase kinase -3β ?: ? Ser/Thr蛋白激酶 ? 组成性激酶活性 ? Wnt信号转导途径中的关键酶 ? 人类的同源物 — GSK-3α 、GSK-3β APC ( Adenomatous polyposis coli ?: ? 抑癌基因编码产物 ? 含有几个不同保守结构域的大分子蛋白 ? 具有许多重要的生物学功能 ? 在Wnt信号转导途径中起重要作用 Tcf/Lcf： ? 是一类具有相关的HMG盒的转录因子 ? 已鉴定出4个人类同源物 ? 识别同一DNA序列 ? 表达具有组织特异性 ? 以复合体形式发挥作用 ? 没有Wnt信号时，与辅阻遏物结合，抑制靶基因的转录 (二) Wnt信号与胚胎体轴和中胚层模式 的建立 体轴的形成需要β- 连环蛋白以及Wnt/ β- 连环蛋白通路的其他信号分子参与。 ? 背前侧β- 连环蛋白的聚集 — 最早标志 ? β- 连环蛋白的过表达，可诱导胚胎产生额外体轴。 ? β- 连环蛋白调节的典型Wnt信号参与前后轴的形成 ? β- 连环蛋白敲除的胚胎， 可发生细胞的错误定位，从而不能形成中胚层。 ? 抑制Wnt信号是脊椎动物体廓形成后期阶段的关键因素。 ? Wnt拮抗分子能诱导头的形成。 (三) Wnt信号与器官发生 ※ Wnt信号参与大脑的形成 ? Wnt3a敲除的小鼠胚胎，大脑海马回发育受损 ? Lef 纯合子突变可导致小鼠胚胎缺少全部海马回 ? Wnt/ Lef/tcf基因协同作用，共同参与大脑海马回的发育。 ※ Wnt信号参与生长锥的重建和多突触球状环 (苔状神经纤维与颗粒细胞相接触时) 的形成。 参与轴突形成的起始过程： ? Wnt7a能诱导苔状神经纤维中轴突和生长锥的重建 ? Wnt7a能诱导突触素Ⅰ的汇集 ※ Wnt信号参与脊椎动物的肢体起始和顶端外胚层脊的形成 ? 三种Wnt信号分子( Wnt2b、Wnt3a、Wnt8c)是信号转导的关键诱导者。 ? 依赖于与FGF信号通路的对话 ? FGF与Wnt 信号的信息交流也与内耳的形成有关。 (四) Wnt信号与细胞特化和干细胞分化 干细胞 ? 存在于多种组织 ? 分化为多种细胞类型的多潜能细胞 ? 受刺激时，产生祖细胞 ? 最终成为终末分化细胞 Wnt信号/ β- 连环蛋白信号通路控制了皮肤干细胞的分化。 ?