曲美他嗪片--课件.pptVIP

心肌能量代谢治疗进展 曲美他嗪的临床应用 心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力的临床应用 内 容 心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首成人心脏收缩大约每日平均10万次，泵出血液约10吨心脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得 ATP 心脏能量的储备极少：不足1分钟，人体 预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完 心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官 6公斤 心肌能量代谢 心肌能量代谢产生的ATP不能过多也不能过少，因此该过程被精密调控，如总能量产生和利用的效率只要稍微发生改变，就会对心肌能量水平产生巨大影响。已经对各种疾病状态下如心肌缺血、高血压、心肌病、心衰、糖尿病、心室肥厚等的心肌代谢改变进行了研究 殷仁富，陈金明主编 心脏能量学-代谢与治疗. 第二军医大学出版社 Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769 最早期的缺血改变是代谢变化 心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到抑制 发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端 Braunwald’s Heart Disease, 8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关 Braunwald’s Heart Disease, 8th ed, P558 心肌代谢重构（metabolic remodeling） 心肌能量代谢治疗 心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法 心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响 代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗 心肌能量代谢治疗已成为多种疾病新的治疗靶点 正常心肌的能量代谢 心肌能量代谢药物比较 磷酸肌酸 FDP 左卡尼丁 磷酸果糖激酶 PFK 万爽力-优化心肌能量代谢 调节底物进行心肌代谢干预方法 心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力的临床应用 内 容 心脏ATP来源 60％－70％ 30％－40％ 正常心肌的能量代谢-底物的利用 心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP，如果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69卡，蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少 刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新 方案-优化心肌能量代谢  心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢 60％－70％ 30％－40％ 曲美他嗪（万爽力）作用机理 通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧 化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧产生更多ATP, 优化心肌能量代谢 Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639. 正常心肌的能量代谢-底物的利用 ATP H2O 乙酰CoA 氧化的生化历程 乙酰CoA RCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸） 脂酰CoA 脱氢酶 脂酰CoA β-烯脂酰CoA 水化酶 β-羟脂酰CoA 脱氢酶 β-酮酯酰CoA 硫解酶 RCHOHCH2CO~ScoA RCOCH2CO-SCoA RCH=CH-CO-SCoA + CH3CO~SCoA R-CO~ScoA 乙酰CoA 3-酮脂酰辅酶A 三羧酸循环 万爽力 氧化、水合、 再氧化、硫解 每次切掉两个碳原子直至脂肪酸分子完全转变成乙酰辅酶A为止 2次脱氢反应中各产生1分子的 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸） 线粒体膜 乙酰CoA 脂酰CoA β-酮酯酰CoA 硫解酶 RCOCH2CO-SCoA + CH3CO~SCoA R-CO~ScoA 乙酰CoA 3-酮脂酰辅酶A 三羧酸循环 万爽力作用机制 葡萄糖 丙酮酸 丙酮酸脱氢酶 氧化脱羧 脂肪酸代谢形成NADH2 万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH2的生成，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化 胞质 线粒体 NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 糖酵解 通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）