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第30章 利尿药 利尿药（diuretics）是作用于肾脏，增强电解质及水的排泄，使尿量增多的药物。了解肾脏生理，利尿药作用部位和作用机制，才能正确应用这类药物。 利尿药作用的生理学基础 肾是维持机体内环境相对稳定的最重要的器官之一，通过尿的生成和排出，清除机体的大部分终产物以及进入体内的异物；调节细胞外液量和渗透压；保留体液中重要电解质如Na+,K+,Cl-，HCO3-；排除H+，维持酸碱平衡。 尿液的生成是通过肾小球滤过，肾小管再吸收及分泌来实现的。 肾小球 正常成人在安静状态下，24小时约有1700L（1200ml·min-1）的血液流过两侧肾脏，在有效滤过压的作用下，除蛋白质和血细胞外，其他成份滤过形成约180L原尿，含有Na +约60g。增加肾血流量和肾小球滤过率虽可使尿量增加，但一般利尿作用不强。 （二）肾小管 正常人每天排出尿量只有1～2L，Na+3～5gNa+是重吸收的主要电解质，也是和利尿药作用最密切的阳离子。 近曲小管 重吸收Na+滤过量的60%～65% ，Na+在近曲小管的转运可分成二相，Na+通过腔膜侧进入细胞内；再通过基底膜离开细胞，后者由Na+泵（K+、Na+、-ATPase）所驱动。此外，在肾小管细胞内碳酸酐酶摧化CO2和H2O结合生成H2CO3，而后快速解离成H+和HCO3-，Na+通过Na+-H+反向转运系统(antiporter)与H+按1:1进行交换进入细胞内，然后由Na+泵送至组织间隙，H+由肾小管细胞分泌入管腔液。Cl-是随Na+被动再吸收的。近曲管子上皮细胞对水的通透性高， Na+的重吸收伴有水的重吸收。 虽然近曲小管对Na+的重吸收率最高，但因管腔容量大，流速慢，小管液与小管上皮细胞接触时间长，很难减少对水，Na+的再吸收率。若使H+的生成减少，则Na+-H+交换减少，致使Na+的再吸收减少可引起利尿。 髓袢 髓袢升支粗段，重吸收Na+滤过量的25%～30%，是强效利尿药的重要作用部位。其上皮细胞基侧膜上的Na+泵，将Na+由细胞内泵向组织间隙，造成管腔内与细胞内Na+有明显的浓度梯度，Na+与管腔膜上同向转运体结合，形成Na+-2Cl--K+同向转运复合物，Na+顺电化学梯度将2Cl-和K+一起同向转运至细胞内，Na+由Na+泵泵至组织间隙，2Cl-通过基侧膜上的Cl-通道进入组织间隙，K+则通过管腔膜上的K+通道再循环至管腔液，继续参与Na+-K+-2Cl-的同向转运。K+返回管腔内，管腔液中的Na+顺电位差从细胞旁路进入组织间隙，Na+被动重吸收。 髓袢升支粗段上皮细胞对抗利尿激素不敏感，故对水的通透性非常低，水几乎不被重吸收，结果髓质间隙保持高渗状态，而管腔内液则是低渗状态，这就是尿液的稀释过程。在抗利尿激素作用下，远曲小管和集合管对水的通透性增加，由于集合管处于高渗压的髓质中，故集合管内水分可迅速向管外弥散进入髓质，使尿液得以浓缩。 作用于髓袢升支粗段皮质部的利尿药作用较慢，而作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部的利尿药，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面降低了肾的浓缩功能而导致更强大的利尿作用。 远曲小管和集合管 Na+滤过量约10%在远曲小管和集合管被重吸收，在始段远曲小管主要通过腔侧膜的Na+-Cl+协同转载体，将小管液中Na+重吸收到细胞内。此载体与Na+-K+-2Cl-协同转运载体不同，Na+-Cl+协同转运载体不受K+的影响，另外，此载体对噻嗪类利尿药非常敏感，而对袢利尿药则不敏感。 在末段远曲小管，腔侧膜有Na+传导通道，小管液中的Na+可由此进入细胞内，末段远曲小管细胞对水的通透性明显高于始段。此外，在末端远曲小管和集合管尚有醛固酮参与的Na+-K+交换，使管腔液中的Na+吸收到细胞内。远曲小管和集合管重吸收Na+时，都伴有Cl-和水的重吸收，如醛固酮的作用被药物对抗或使用直接抑制K+-Na+交换的药物都会引起排Na+保K+而利尿。 肾小管各段功能及利尿药作用部位见图30-1 图30-1 常用利尿药 临床上常用利尿药多为化学合成的药物，依其化学结构和作用机制大致可分为以下几类： 噻嗪类利尿药（thiazide diuretics）主要作用于髓袢升支粗段皮质部，常用药物为氢氯噻嗪、氢噻酮等。 髓袢利尿药（loop diuretics）主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，常用药物有：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。 保钾利尿药（potassium-sparing diuretics）主要作用于远曲小管和皮质部集合管，常用的有：螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利等。 碳酸酐酶抑制药（carbonic anhydrase inhibitors）主要作用于近曲小管，抑制该部位的碳酸酐酶，常用药物有：乙酰唑胺。 渗透性利尿药（osmotic diuretics）又称脱水