单基因高血压2011精选.ppt

单基因高血压 惠汝太 2011-09-01 盐敏感高血压：50%，对利尿剂敏感 原醛：多，10%-20% 嗜铬细胞瘤：估计中国9万-11万， 少，恶，可治愈  NEDD4L/ENaC 参与血压调控 家族性与散发原醛的遗传机制 三种临床类型： FH-1: GRA，嵌合基因突变（CYP11B2/B1) FH-2: 最常见, 但没有发现致病基因；连锁位点7p22 FH-3: KCNJ5突变引起APAs (aldosterone producing adenomas)。其他点突变、遗传重排伴LOH尚待发现、证实。 FHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。 最常见的两侧肾上腺增生（BAH，bilateral adrenal hyperplasia), 致病基因突变尚未找到。 诊断步骤 表型(phenotype):提供诊断线索 基因诊断：金标准， 注意外显率(?penetrance) 拟表型（phenocopy） 定位：病变定位 原发性醛固酮增多症的筛查 表型：高血压-低血钾-血浆肾素活性（PRA）抑制 1，血钾， 24小时尿钾 临床意义 3.5mEq/L 30mEq 存在失钾 3.0mEq/L 25mEq 存在失钾 2，PRA抑制1ng/ml/h（0.1-0.6ng AI/ml/h），太低，计算ARR有问题 3，血清醛固酮、24小时尿醛固酮 15ng/dl 7ug?,钠负荷后12-14ug 原发性醛固酮增多症的确诊 方法-4个 嵌合基因CYP11B2/B1 基本概念复习 体细胞突变(Somatic mutation ) ：体细胞（Somatic cells)：生物体内除生殖细胞以外的所有细胞。体细胞突变：发生在体细胞内的突变，只影响其子代细胞，不遗传后代。 如辐射伤害：人体有躯体细胞和生殖细胞两类细胞，它们对电离辐射的敏感性和受损后的效应是不同的。电离辐射对机体的损伤其本质是对细胞的灭活作用，当被灭活的细胞达到一定数量时，躯体细胞的损伤会导致人体器官组织发生疾病，最终可能导致人体死亡。躯体细胞一旦死亡，损伤细胞也随之消失了，不会传递给下一代。 胚系突变（germinal mutation，生殖细胞基因突变): 在电离辐射或其他外界因素的影响下，可导致遗传基因发生突变，当生殖细胞中的DNA受到损伤时，后代遗传到父母改变了的基因，导致有缺陷的后代。 等位基因（allele）：位于同源染色体的同一位置上的基因 纯合性缺失, 就是染色体上的一对等位基因一起缺失; 杂合性缺失（loss of heterozygosity,LOH）： 就是只丢失了一条同源染色体上的基因,另一条还在, 通常如果另一条上的基因突变或者甲基化，使基因不能表达, 如果发生在抑癌基因上就可能导致肿瘤。 基因缺失，就是没有了，不能表达某一蛋白了，或者干脆少了这一个位点。 找突变的技术：somatic mutation screening-组织（表 观），全基因组-胚突变， 要发现的突变类型： 杂合性缺失（ loss of heterozygosity，LOH)：见于 绝大多数病例 点突变（point mutations） CN-LOH （copy-neutral LOH）/UPD*拷贝数平衡的杂 合性缺失/单亲源二体（uniparental disomy，UPD） 指一对杂合的等位基因变成纯合状态的现象 UPD:指一个个体的两条等位基因均来自同一个亲本。 杂合性丢失是指肿瘤基因 组中特定染色体上的某种DNA 多态标记的等位基因片段, 由同一患者正常组织基因组 的两种变成一种，即等位基 因型由杂合子变成纯合子。 而不是丢失了一条同源染色 体的基因。其实这个也就是 肿瘤发生学中的“二次突变学 说” 所说的丢失了一条，一对抑 癌基因丢失了其中之一，变 成了杂合子，这是第一次突变， 一般发生在出生前，后来再发生 第二次突变时，就是杂合子变成 了纯合子，也就是杂合性缺失， 抑癌基因缺失，与肿瘤的发生相 关。 杂合性缺失的检测 通常用定量荧光检测str（短核苷酸串连重复多态，微卫星）不同重复次数的峰值。 如果两个峰值之前的比例是1:1,说明一对等位基因都存在,未缺失;如果比值不是1:1,且差别比较大,说明可能有杂合性缺失; 如果只有一个峰