CIK细胞治疗慢性乙型肝炎现状.docVIP

CIK细胞治疗慢性乙型肝炎现状 ????（一）概述 ????免疫细胞功能异常是造成HBV、HCV持续感染的主要原因之一，免疫细胞包括固有免疫（天然免疫）和特异性细胞免疫，其中涉及到的细胞包括自然杀伤细胞（NK细胞）抗原提呈细胞（APC）、T淋巴细胞（CTL）等。 ????人体天然免疫的免疫细胞主要为NK细胞和NK T细胞，其非特异性天然免疫作用在机体抗感染、抗肿瘤以及自身免疫性疾病中，特别在慢性HBV、HCV感染的地位日益受到重视，认为与特异性免疫系统作用同等重要。 ????NK细胞来源于骨髓，发育成熟依赖于完整的骨髓微环境。分布在肝、脾和外周血，骨髓中含量很少。血液中NK细胞分主群和次群，主群为CD16+?CD3－?，占外周血淋巴细胞的10%，次群为CD16－?CD3+、占外周血淋巴细胞的＜5%。NK细胞在肝脏中约占肝脏淋巴总数的35%。 ????NK细胞名称 通常称自然杀伤细胞。 ????稞细胞：无T、B细胞的特有标志TCR或膜Ig。 ????大颗粒淋巴细胞：形体较大，胞质内含较大的颗粒。 ????自然杀伤细胞：具有杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞等活性作用。 ????NKT细胞：是一类同时表达恒定的T细胞受体（TCR）a、β和NK细胞标志的CD4－CD8－、或CD4+?CD8－的T细胞， NKT细胞约占肝内淋巴细胞总数的20%～30%，当NKT细胞活化后能迅速产生高水平的IFN-γ。 ????（二） NK/NKT抗病毒、抗肿瘤作用的机制 ????1、慢性HBV、病毒持续复制和宿主天然免疫和特异性免疫功能缺陷、低下及紊乱是疾病迁延不愈的两大主要原因。清除病毒，缓解肝脏病变，除了积极合理地应用抗病毒药物长期抑制病毒复制之外，增加自身免疫细胞数量、提升免疫细胞作用，是清除病毒、治愈肝病的关键。 ????2、NK细胞的作用一： ????最主要的天然免疫效应细胞群，承担着非常重要的免疫监督功能。其针对病毒感染细胞的作用特点： ????①不需要特异性的抗原激活NK细胞； ????②某些细胞因子、靶细胞表面结构、免疫复合物等可直接诱发NK细胞发生免疫反应； ????③免疫反应迅速，可在数小时或1天内达到高峰； ????NK细胞的作用二： ????④在抗病毒感染中主要是直接杀伤被病毒感染的细胞，在这类细胞中有损伤作用； ????⑤是免疫调节细胞，作用于CD4+细胞和CD8+细胞，强化机体细胞免疫； ????⑥通过其具备的CD16分子辅助B细胞诱导体液免疫； ????⑦分泌大量的具有抗病毒效应的炎症因子。 ????3、NKT细胞的作用机制：具有一定NK细胞功能特征的T细胞亚群，大部份NKT细胞可能在外周免疫器官中形成。NKT细胞的激活可抑制HBV复制。NKT细胞抗病毒作用机制： ????①与NK细胞不同，NKT细胞主要通过Fas配体系统发挥细胞毒作用； ????②NKT细胞激活后分泌IL-4和IFN-γ调节Th细胞诱发免疫反应； ????③活化其他淋巴细胞进一步抗病毒。 ????④NKT细胞不识别病毒抗原，体内NKT细胞不被清除，如能激活慢性HBV、HCV感染者肝内NKT细胞，NKT细胞天然免疫反应将打破HBV感染免疫耐受状态的特异性T细胞应答的一种补偿。 ????4、肝脏NK/NKT细胞抗病毒作用 ????肝脏是机体免疫中起重要作用，肝脏内的免疫系统亦包括天然免疫和特异性免疫二个组成部份。包括淋巴细胞的天然免疫细胞（NK/NKT淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的2/3）和特异性免疫细胞（T.B淋巴细胞）。 ????肝脏的免疫状态影响慢性HBV、HCV感染的病程和转归，慢乙肝、慢丙肝患者体内发生天然免疫、特异性免疫反应的耐受多发生在肝脏组织中。 ????⑴慢乙肝天然免疫损伤：慢乙肝患者 ????●体内NK/NKT淋巴细胞亚群的功能呈下降趋势，但在慢乙肝患者体内。 ????●IL-2下降。 ????●活化的NK细胞及CD8+T淋巴表面的IL-2Ra链分离水平明显升高，妨碍了由IL-2诱导的免疫反应，造成肝脏内NK细胞的活化障碍。 ????⑵ 慢乙肝特异性免疫损伤：表现为T淋巴细胞功能耗竭，即从患者外周血分离出来的病毒特异性T淋巴细胞大部份失去了增殖和产生细胞因子的能力，细胞毒作用也降低，产生T淋巴功能耗竭的因素： ????①病毒的持续存在和抗原长期作用； ????②辅助性CD4+细胞的数量减少，Th2漂移； ????③DC的成熟障碍，成熟的mDC表达CD80、CD86降低，对T淋巴细胞刺激能力降低。 ????⑶慢乙肝肝脏免疫耐受，发生肝脏免疫耐受的原因： ????①肝脏占优势的NK、NKT细胞群具有招募外周血循环中T淋巴细胞的作用，这些招募来的活化的T淋巴易于发生凋亡； ????②肝窦内皮细胞（LSEC）通过捕获和杀伤活化的特异性淋巴细胞，终止免疫反应；