一、项目名称乙肝病毒及免疫微环境参及慢性炎症及恶性转化.PDF

一、项目名称 乙肝病毒及免疫微环境参与慢性炎症和恶性转化的机制研究 二、申报奖种 自然科学奖 三、推荐单位 山东大学 四、项目简介 慢性非可控性炎症是肿瘤发生发展的重要因素，感染及相关炎症导致的肿瘤 占肿瘤总发病率的四分之一以上。因此，揭示感染因素和免疫微环境促进肿瘤发 生（炎癌转化）的机制对于肿瘤防治具有重要意义。HBV 感染诱发肝脏炎症进而 恶性转化是肝癌发生的重要原因，也是炎癌转化的典型模型。本研究团队自2002 年起在7 项国家自然基金课题和教育部优秀人才计划资助下，以HBV 感染慢性化 与肝癌为模型，围绕两个关键节点（HBV 感染、免疫微环境）及二者的相互作用， 在肝脏非可控性炎症恶性转化机制研究中取得了如下主要创新性成果： 1. 发现了HBV 调控免疫检查点、介导免疫耗竭，导致感染慢性化的新机制： CD8+T 细胞与NK 细胞数量及功能异常是HBV 感染慢性化的重要原因。然而，其 机制迄今尚未阐明。我们在慢性HBV 感染个体中发现，病毒诱导免疫检查点分子 Tim-3 表达，抑制CD8+T 细胞及NK 细胞功能，介导机体免疫功能耗竭，是导致 HBV 感染慢性化的重要机制。研究成果以独立通讯作者在J Hepatol（IF=10.59）， Cell Mol Immunol. （IF=5.193 ）等杂志发表论文，并相继被 Immunity （IF=24.082）、Gastroenterology （IF= 18.187）等累计他引131 次。上述研 究开启了Tim-3 参与慢性病毒性感染诱发免疫耗竭的新方向，揭示了NK 功能紊 乱的重要机制，为阐明慢性病毒性感染介导非可控炎症的机制提供了新的证据。 2. 发现了慢性炎症重塑免疫微环境、加速炎癌转化进程的新机制：肿瘤相 关巨噬细胞TAMs 是肿瘤微环境的重要组成部分，促进肿瘤免疫逃逸及炎癌转化。 寻找调控TAMs 的关键分子/通路、逆转其促肿瘤作用，将为肿瘤免疫治疗提供重 要靶点。本研究团队首次报道了Tim-3 在肝癌患者TAMs 中高表达，通过促进巨 噬细胞M2 型极化、进而加速肿瘤生长和转移的新机制，而阻断Tim-3 可以有效 逆转巨噬细胞 M2 样表型、减缓肿瘤进程。上述研究以独立通讯作者在 Gut （IF=14.921）等杂志发表论文；文章发表同期Gut 杂志配发专门评述，发表 1 年来已被免疫学主流杂志 Immunological Reviews （IF=11.761）等累计他引39 次，成为解释炎症微环境驯化巨噬细胞极化的重要机制。 3. 鉴定了调控细胞死亡与增殖平衡、介导肝细胞恶性转化的新基因/通路： 细胞增殖和死亡信号的失衡，是细胞恶性转化的内在动力，也是肿瘤治疗的关键 靶点。本项目首次确定了新基因TIPE1 和ZHX2 通过诱导细胞死亡、阻断细胞周 期进程，在肝癌中发挥抑癌基因活性；同时发现，HBV 通过调节肝癌细胞中端粒 酶逆转录酶hTERT 和凋亡受体DR5 表达、促进肝细胞恶性增殖、抑制细胞死亡， 是感染肝细胞恶性转化的重要机制。上述研究成果发表在 Gastroenterology （IF=18.19）、Gut （IF=14.9）、Cell Death Differentiation (IF=8.24) 、 Oncogene （IF=7.9）等杂志，论文发表后相继被J Hepatol （IF=10.59）及Genes development （IF=12.08）等杂志累计SCIE 他引62 次，为病毒感染诱导肿瘤 发生的机制研究提供了新思路，为HCC 诊断及干预靶点研究开拓了新领域。 上述工作全部在国内完成，具有自主知识产权，项目完成期间在发表 SCI 论文40 余篇，其中代表性研究成果10 篇，累积影响因子90.681，累积SCIE 他 引232 次。利用基础研究中获得的理论突破，以HBV 调控的凋亡受体DR5 为靶点， 探索其在慢性乙型肝炎中的治疗作用，并成功转让发明专利1 项。研究过程中， 培养博士生10 名，硕士生15 名，其中2 名研究生荣获中国免疫学会青年学者奖， 3 名研究生获山东省优秀博士/硕士论文。 五、主要完成人情况表 1、姓名：马春红 排名：1 技术职称：教授 工作单位：山东大学 完成单位：山东大学 对本项目技术创造性贡献：指导和规划全部相关研究，承担相关研究课题， 参与实验操作，共同分析数据，撰写全部相关论