杜淑云医生讲述肌萎缩侧索硬化症2016.docVIP

杜淑云医生讲述肌萎缩侧索硬化症 一、病因及发病机制 1．ALS动物模型 是研究 ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1基因突变(G93A)模型，用于研究发病机制和临床前的治疗；后者基因尚不清楚但表现为ALS，用于神经元变性机制的研究。 2．细胞死亡机制的研究 二、临床常见类型 1．肌萎缩侧索硬化症 2．原发性侧索硬化症 3．进行性脊肌萎缩症 4. 进行性延髓麻痹 分遗传性与获得性两类。 遗传性： 1、Ⅰ型：急性婴儿型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病） 2、Ⅱ型：儿童型脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander 综合征) 3、Ⅲ型：成人型脊肌萎缩症 4．进行性延髓麻痹 5．慢性近端脊肌萎缩症 AD遗传， 2/3有阳性家族史，男性稍多见，且病情较女性为重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长，多数患者存活30年以上。 婴儿型 2岁前起病，占36％， 青少年型 3－18岁起病，占48.8％， 成人型 18岁后起病，最大年龄达63岁。占15.25％。 6．婴儿型脊肌萎缩症 7．X-性连延髓脊髓运动神经元病 8．远端型脊肌萎缩症 9．肩腓型脊肌萎缩症 Ⅰ型： Ⅱ型： 肩腓型 脊肌萎缩症伴感觉神经病变 肩腓型 脊肌萎缩症伴心肌病 10.其他类型脊肌萎缩症 慢性不对称性脊肌萎缩症 病变仅累及一个肢体，出现无力和下运动神经元性肌萎缩，数年或10年后才完全累及这一肢体的全部肌群，也可在某一时间内停止发展而不累及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失，感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。 面肩肱型脊肌萎缩症 AD遗传，面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌萎缩，肌电图呈失神经改变。 单上肢脊肌萎缩症 见于日本和亚洲报告，多发于10－20岁青年人，一侧上肢肌无力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在1－2年内缓慢发展，以后即停止发展。 节段性脊肌萎缩症 Segmental spinal muscular atrophy 1978年 Sobue报告运动障碍仅限于 C8-T1神经节段支配的肌肉，肌电图呈失神经改变。 获得性 1、灰质炎后综合征 2、CJ 病 3、淋巴瘤伴前角细胞病变 三、诊断方面 (一)运动神经元疾病的诊断标准（1998年Ross等提出的新标准） 肌萎缩侧索硬化(ALS)的诊断标准 诊断ALS需以下条件 至少有两个肢体的LMN体征 至少有一个部位（延髓、颈或腰骶）的UMN受损体征 症状进行性加重，包括旧病灶及新部位受损的症状和体征 诊断ALS必须确定无下列表现 1、感觉受损征（老年性改变除外） 2、神经原性括约肌功能障碍 3、进展性中枢神经疾病（如PD、痴呆）除ALS外 ALS样综合征 结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病 MMN 甲状腺和甲旁腺功能亢进 单克隆丙种球蛋白病伴恶性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等） 铅中毒 10、脑或脊髓放射病 11、氨基己糖苷酯酶－A缺乏病（30岁的患者） （二）ALS的电生理诊断技术 （三）影像学进展 （四）认知功能 （五）基因诊断技术 检测超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变率，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，13.4 kDa蛋白),血管生长因子(VGF，4.8 kDa)的水解片段和6.7 kDa蛋白（性质未明）。 四．治疗 基因治疗： 美国Salk生物研究学院约翰斯。霍普金斯大学的研究人员用基因疗法治疗ALS获满意效果。ALS模型为超氧化物岐化酶1(SOD1)突变型小鼠。将携带胰岛素样生长因子1（IGF-1）的腺病毒伴随病毒(AAV)载体直接注入小鼠的四肢肌肉内，结果发现其有效地延缓了疾病的进展，显著延长了生存期，即使在已出现明显ALS样症状的小鼠中也是如此。 该研究的关键在于采用了AAV载体，该载体具有从肌肉至脊髓运动神经元的“逆向转运”功能，可绕过BBB，直接将IGF-1传递至受累神经元。 2．兴奋性氨基酸及受体拮抗剂 力如太(rilutex)或利鲁唑(riluzole)是第一个获FDA批准能延长ALS患者生命的治疗药物，口服能通过血脑屏障。 C NQX(一种AMPA/Kainate受体拮抗剂)可有效抑制Glu再摄取障碍（即增加Glu的摄取）。对ALS患者的运动神经元有保护作用。 加巴喷丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、利必通 3．神经营养因子 IGF-I CNTF BDNF GDNF 4．抗氧化剂 维生素E，β－胡萝卜素、维生素C等均可选用。 神经细胞营养剂如ATP、胞二磷胆