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第七节 混悬剂 混悬剂(suspension)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂；微粒一般在0.5~10mm, 小者可为0.1mm,大者可达50mm以上；属于热力学不稳定体系；分散介质多为水，也可用油。 2、制成混悬剂的条件： ①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时； ②药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时； ③两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固态药物时； ④毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。 * 混悬剂的质量要求 混悬剂中微粒大小根据用途有不同要求。 粒子沉降速度应很慢，沉降后不应结块，轻摇后应迅速分散。 有一定的粘度。 * 混悬剂的物理稳定性问题 混悬剂中微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的表面能，处于不稳定状态。 * 影响混悬剂物理稳定性的因素 （1）微粒的沉降 微粒沉降速度可按Stockes定律计算： V= 2r2(ρ1-ρ2) g /9η V为沉降速度，r为微粒半径， ρ1和ρ2 分别为微粒和介质的密度，g为重力加速度，η为分散介质粘度。 Stockes公式的运用条件： ①混悬微粒子均匀的球体; ②粒子间无静电干扰；③沉降时不发生湍流，各不干扰;④不受器壁影响。 * (2) 微粒的荷电和相互作用 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，ξ-电势。使微粒间产生排斥作用。 在一般情况下，微粒间主要作用为静电作用，同种电荷的微粒间表现为相斥。 * 同时微粒间也存在着范德华引力，但须达到较小距离才能发生作用。 V=Vr+Va V：为位能。 Vr：排斥力位能。Va：吸引力位能。 当VrVa时，不易聚集。 当VAVR时，很快聚集在一起，不易再分散。 当Vr稍大于Va时，V趋向很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。 * (3) 絮凝与反絮凝 絮凝(flocculation)系混悬微粒形成絮状聚集体的过程，加入的电解质称絮凝剂。絮凝状态有以下特点：形成絮凝快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。 混悬剂的ξ电势一般应控制在20~25mV范围内，使混悬剂恰好能产生疏松的聚集体－絮凝作用。 * 反絮凝系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称反絮凝剂。 絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。 * （4）微粒成长与晶型的转变 在混悬剂中，当大小微粒共存时，微粒的溶解度与其微粒的直径有关，在体系中微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变变得愈来愈大， 1、沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。故制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。 2、在结晶过程中发生了晶型的转变，不仅影响混悬剂的稳定性，而且使药物吸收发生变化。 * （4）分散相的浓度和温度 分散相浓度的增加，使微粒碰撞几率增大，沉降速度增加大，混悬剂的稳定性降低。 温度的变化不仅改变药物的溶解度和分解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。 * 混悬体系要求 1、位能较低， ξ电势一般在20~25mV范围内 2、沉降速度较慢 3、微粒大小均匀，避免大量结晶生成 4、适当的药物含量 5、储存应避免温度剧烈变化 * 三、混悬剂常用的稳定剂 混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需加入一定物质，这种物质称为稳定剂。 * (一）助悬剂 1、概念 用以增加分散媒的粘度，降低药物微粒的沉降速度，并能被吸附在微粒表面，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝，或使混悬剂具有触变性，维持微粒均匀分散，这此被加入混悬液中的物质叫助悬剂(suspending agents)。 * 2、种类 (1)低分子助悬剂：如甘油、糖浆。 (2)高分子助悬剂： ①天然助悬剂：树胶类，如5~15%阿拉伯胶、 0.5~1%西黄芪胶；植物多糖类，如2%淀粉浆、0.35~0.5%琼脂、；50~70%海藻酸钠等。 ②合成助悬剂：纤维类，如甲基纤维素(MC,与鞣质有配伍变化) 、羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 、羟乙基纤维素(HEC) 、羟丙基纤维素(HPC)；其它如聚乙烯吡咯烷酮PVP；聚乙烯醇(PVA) 、卡波普、葡聚糖等。 * ③硅酸类 胶体=氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。 特点：配伍禁忌少，不必加防腐剂，有润湿性，可塑性，成品不粘瓶。 缺点：遇酸或酸式盐能降低其水化