不孕不育涉和的相关遗传学问题.docVIP

不孕不育涉及的相关遗传学问题 张璐 肖红梅 中南大学湘雅医学院 生殖与干细胞研究所 中信湘雅生殖与遗传专科医院 不孕不育是当今常见疾病，是仅次于肿瘤和心脑血管病的第三大疾病，不孕不育夫妇占育龄配偶的12.5%—15%。近年来，遗传问题对不孕不育的影响受到进一步重视。配偶有规律正常性生活、未经避孕一年以上未妊娠者，称为不孕症，在男性称为不育症；反复流产和异位妊娠而未获得活婴等，也属于不孕不育范畴。不孕不育可由遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染、全身性疾病及环境因素等各种原因引起，其中遗传问题是重要因素之一，染色体异常和基因突变会导致卵子、精子的生成障碍，从而影响生育。 1.染色体异常 染色体异常（chromosomal aberration）是指生物细胞中染色体在数目和结构上发生的变异，导致基因群增减或位置变化，打乱遗传物质（基因）相互作用的平衡，造成机体不同程度的损害。人类体细胞由22对常染色体与1对性染色体X、Y组成。这23对染色体上携带了人体全部的遗传密码，发生畸变会导致遗传密码的丢失和错构，是导致临床常见的男女不孕不育及身体发育异常的重要原因。 1.1染色体数目异常 染色体数目异常是染色体在减数分裂或者有丝分裂过程中由于某些原因产生了不分离，使生殖细胞的染色体数目发生了异常，发育为单体性(2n-1)或三体性(2n 1)个体。如果不分离发生在受精卵经卵裂形成早期胚胎的过程中，那么单体性和三体性的体细胞就可以在同一个体中同时存在，从而形成嵌合体。染色体数目异常是流产或死胎的重要原因。性染色体不分离时表现为生殖系统结构和功能的异常，使卵巢或者睾丸分化异常，从而导致不孕。 1.1.1性染色体数目异常　 性染色体X和Y，携带大量决定人类性别及相关器官的基因，其增加、缺失及部分丢失等异常会导致男女不孕不育及身体发育异常。 1.1.1.1女性不孕与性染色体数目异常 X染色体是女性性器官发育的性染色体，由于X染色体短臂末端上的假常染色体区域和长臂的性腺发育的关键区域，以及X染色体结构畸变受随机或偏离性失活作用的影响，当X染色体变异时容易引起性腺发育异常和生育能力降低。 女性性染色体异常，常见于Turner综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，由于X染色体缺失或部分片段缺失所导致的疾病。染色体核型包括X单体、嵌合体、等臂X、X缺失等。这类患者临床表现为原发闭经、二性征发育不良、身材矮小（低于150厘米），不孕，条索状性腺，幼稚子宫，卵巢发育不良，部分女性患者还出现低位耳、乳距宽、眼睑下垂、面部黑痣、腭弓高、后发际低、颈短而宽、有颈蹼、胸廓桶状或盾形、乳头间距大、乳房及乳头均不发育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴水肿、肾发育畸形、主动脉弓狭窄等现象。智力发育程度不一，寿命与正常人相同。 Turner综合征有45，X、45，X/46，XX或45，X/47，XXX等核型，其中，45，X最常见的核型，约占全部患者的30%-55%。临床表现根据嵌合体中哪一种细胞系占多数而异。45，X/46，XX嵌合体型患者，正常细胞系比例越高，症状愈轻， 45，X/47，XXX 嵌合体症状常较轻。身高基因主要在X染色体短臂上，影响卵巢分化的基因主要在X染色体着丝粒周围，靠近短臂或者长臂处。46，XY核型主要表现为男性表型，部分也表现为女性表型，主要是单纯性腺发育不全、闭经等。 Turner综合征致病基因关键区域是Xp11.2－p22.1，而Xq13－26为卵巢发育的关键区域，X染色体数目异常，将导致所有初级卵母细胞迅速分裂、死亡，最终消失，45，X 个体该区域基因丢失，故患者卵巢缺如或仅剩下条索状结缔组织，卵泡缺如或小于正常，性腺合成性激素低下或不能合成性激素造成闭经等症状，从而降低或失去生育能力。研究表明，45，X/47，XXX嵌合体患者卵巢功能较好，临床表现轻微，但怀孕后发生流产、死胎、畸胎的比率很高。由此说明，两条完整的X染色体对女性的卵巢发育起着至关重要的作用，并直接影响了女性的生育能力。 Turner综合征患者若能早期发现，可采取激素治疗，促进第二性征的发育，提高生活质量，但一般不能生育。 超雌综合征，又称 47，XXX 综合征，较正常女性多出一条 X 染色体，发病机制为减数分裂过程中性染色体不分离所致。临床表现为：月经周期不规则，月经稀发，乳房、外阴发育正常，某些病例幼稚子宫，卵巢结构不清。2/3患者智力低下，易患精神病。70%的病例第二性征发育正常，并可生育，30%的病人卵巢功能低下，原发或继发闭经。 1.1.1.2男性不育与性染色体数目异常 男性性染