《药剂》课件第十五章药物制剂的设计.ppt

药物制剂的稳定性 药物制剂的设计 第十五章 药物制剂的设计 第一节 概述 主要内容 1）在处方前，全面掌握药物的理化性质、药理学与药物动力学特性； 2）根据药物的性质和临床需要，结合临床前研究结果，确定最佳的给药途径，并选择适当的剂型； 3）根据所确定剂型的特点，选择合适的辅料或添加剂； 4）采用适当的测试手段，考察制剂的各项质量指标，并根据结果，对处方和制备工艺进行改进、优化或完善。 第二节 制剂设计的基础 一、给药途径和剂型的确定 1．临床用药对给药途径与剂型的要求 1）口服给药 特点 方便、安全。 一般不能迅速起效。 有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。 剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂以及溶液剂、混悬剂、乳剂等。 口服给药对剂型设计的要求： ①在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、溶出及吸收； ②避免胃肠道的刺激作用； ③克服首过作用； ④具有良好的外部特征，如外观、味道等； ⑤适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。 2）注射给药 特点 起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。 使用不便，可能有疼痛或刺激性。 剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂及粉针剂等。 溶液型注射剂速效 混悬型注射剂长效 注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶向、长效或缓释 剂型设计的要求： ①稳定性 ②溶解性 ③安全性，无菌、无热原，不会引起溶血等 ⑤刺激性 3）皮肤给药 特点：给药方便、安全、缓和，并可随时根据需要中断给药。 剂型：软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂、硬膏剂等。 对制剂的要求： ①与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性； ②基本不影响皮肤的正常作用； ③对皮肤无明显的刺激作用； ④考虑不同用药目的及用药部位的影响等。 4）粘膜及腔道给药 局部治疗：眼、鼻腔、口腔、耳道、阴道及直肠等 全身治疗：口腔、鼻腔、直肠及阴道等 常用剂型：滴剂、软膏剂、气雾剂与喷雾剂、膜剂等，直肠、阴道及口腔给药还可以采用栓剂、片剂等剂型。 特点：给药面积小、粘膜较敏感易受刺激、粘膜通透性好。 要求：制剂体积小、剂量小、刺激性小。 2．药物的理化性质对给药途径与剂型的要求 1）药物的溶解度 易溶于水的药物：各种途径给药 难溶于水的药物：溶出 2）药物的脂溶性 油/水分配系数，油相通常为正辛醇。油/水分配系数适中，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。 3）药物的稳定性 较稳定的剂型，选择适当的包装。 二、制剂设计的基本原则 1．安全性 药物制剂的安全性问题主要来源于药物本身，也与制剂的设计有关。 2．有效性 药物的有效性除了由药物结构决定外，还与剂型因素有关。 3．稳定性 4．可控性 质量可控 5．顺应性 选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化制备工艺 三、剂型与药物吸收 1．固体制剂与药物吸收 吸收主要受到溶出过程和透过生物膜转运过程限制 溶出过程——为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤 跨膜转运——为水溶性好、溶出速率大药物的吸收限速过程 影响药物吸收的剂型因素：1）药物的理化性质；2）药物的不同固体剂型， 一般来说，药物溶出及吸收的顺序为：散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片；3）制剂的处方组成及添加剂。 2．液体制剂与药物吸收 混悬剂、乳剂的吸收与粒子大小有关。 血管内给药不存在吸收过程；肌内注射吸收较迅速且完全； 眼部给药的溶液剂的吸收与粘度有关。 3．皮肤、粘膜给药制剂与药物吸收 影响吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮肤状态；2）药物的分子量、脂溶性；3）吸收促进剂；4）给药系统的性质。 四、制剂的评价与生物利用度 1．毒理学评价 2．药效学评价 第三节 药物制剂处方设计前工作 一、任务和要求 药物的研制过程： 药理活性的筛选——毒理学及分析方法研究——处方前研究——处方与制备工艺研究——临床研究——申报工作 处方前研究的主要任务：1）获取药物的相关理化参数及药物动力学参数；2）测定与处方有关的物理化学性质；3）考察药物与辅料间的相互作用。 二、文献检索 三、药物的理化性质测定 （一）溶解度和pKa 药物吸收机理 计算分子型、离子型药物的方法Henderson—Hasselbalch公式 弱酸性药物：pH - pKa = log[A-]/[HA] 弱碱性药物：pKa - pH = log[BH+]/[B] 分子型百分率的计算： 弱酸性药物：fu=1/[1+10 pH - pKa] 弱碱性药物：fu=1/[1+10 pKa - pH] （二）分配系数（partition coefficient） 判断亲脂性特性： Ko/w = 油中药物浓度/水中药物浓度 = 正辛醇/水 （三）熔点和多晶型（Polymorphism）