世界在研新药选3.doc

14、开发中的蒽环类抗肿瘤药：teloxantrone ? ? [化学名]：Anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-one, 7,10-dihydroxy- 2-[2-[(2- hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-methyl amino]ethyl]amino]-, dihydrochloride ? ? [分子式]：C21H25N5O4.2HCl? ? [CAS]：91441-48-4? ? [相关CAS]：132937-88-3[开发公司]：辉瑞公司[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国和加拿大，适应症为癌症）? ? [ATC分类]：蒽环类抗肿瘤药（L01D-B）? ? [给药途径]：静脉注射，每三周给药1次? ? [简介]：Teloxantrone [CI 937、DUP 937、moxantrazole、NSC 355644、PD 113309]是一种蒽环类抗肿瘤药，由辉瑞公司在美国和加拿大进行治疗癌症的II期临床试验，目前该药物开发进展比较缓慢。? ? [药代动力学]：teloxantrone的药代动力学为线性，大鼠单次给药teloxantrone 5mg/kg后，药物呈现广泛的组织分布、血浆清除迅速、药物通过肝外途径代谢[1]。 30名病人在冲击给药teloxantrone 3.6-25.2mg/m2后，AUC随给药剂量的增加而线性提高，清除率和给药剂量无关。主要药动学参数如下：CL=107ml×min-1×m-2；Vd=492L/m2；t1/2=3.78天。肾脏清除不是主要的清除途径[2]。 另一项I期临床试验发现， teloxantrone 0.55-16mg/m2 每周给药一次，清除率、半衰期和分布容积均为线性曲线，在每个剂量水平都观察到患者间的药动学参数存在差异[3]。? ? [毒性]：teloxantrone的肝毒性类似于其他anthracyclines和anthracenediones类抗肿瘤药。120名各种癌症患者接受teloxantrone 22mg/m2，静脉注射，每3周给药1次，中位给药次数为2次。最大耐受剂量为25.2mg/m2，剂量限制性的毒性反应为中性粒细胞减少。3-4级毒性反应包括粒细胞减少症(54%)、白细胞减少症(44%)、贫血(2.5%)、血小板减少症(0.8%)、恶心/呕吐(3%)、口腔炎(3%)、腹泻(2%)、胆红素血症(0.8%)和心绞痛 (0.8%)。28%的病人出现了1-2 级的脱发[4]。16名非小细胞肺癌患者接受teloxantrone 22或25mg/m2（静脉注射，每3周1次，给药4次）的治疗，不良反应包括1例伴有急性肺栓塞的一时性黑朦(amaurosis fugax)，7例轻到中度的恶心，6例食欲减退，5例脱发，1例体重减轻以及1例近端深静脉血栓。一位病人出现了严重的中性粒细胞减少症，但是没有出现发热性中性粒细胞减少症[5]。在另一项有38名恶性黑色素瘤患者参加的II 期临床试验中，3名患者出现了4级中性粒细胞减少症[6]。? ? [临床试验]：结直肠癌：17名之前未经过治疗的结直肠癌患者接受teloxantrone 22mg/m2（静脉注射，每周3次）的治疗，没有患者出现反应，但有8名患者病情稳定，中位持续时间为61天[7]。恶性黑色素瘤：teloxantrone似乎对黑色素瘤效果不佳，16名病人接受1-5个周期的治疗，只有1名患者出现了部分反应，持续了141天；5名患者病情稳定，中位持续时间为84天，其余的10名患者病情出现了发展[6]。非小细胞肺癌：teloxantrone对非小细胞肺癌也没有显示出显著的治疗优势，16名接受治疗的患者中有8名病情稳定，中位持续时间为72天[5]。[参考文献]1. Nordblom GD, Pachla LA, et al. Development of a radioimmunoassay for the anthrapyrazole chemotherapy agent CI-937 and the pharmacokinetics of CI-937 in rats. Cancer Research. 49: 5345-5351, 1 Oct 1989.2. Erlichman C, Moore M, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of a new anthrapyrazole, CI-937 (DUP937). Cancer Research. 51: 6317-6322, 1 Dec 1991.3. Belanger K, Jolivet J, et al.