【2017年整理】卵巢与癌与肿瘤转移.docVIP

　　肿瘤的浸润和转移是一个极其复杂的病理过程，是传统抗癌治疗难以克服的主要障碍，也是恶性肿瘤导致患者死亡的主要原因。肿瘤的浸润与转移是一个复杂、多步骤的癌细胞与宿主细胞相互作用的连续过程 ［1，2］ 。其过程可以概括为:（1）肿瘤血管生成，肿瘤细胞的持续生长要求机体不断形成向肿瘤提供营养的血管，其过程是在各种血管生成因子和相应抑制因子共同调控下进行;（2）肿瘤细胞脱落并侵入基质。一般先是癌细胞自身的黏附性降低，脱离原发部位，其表面受体与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的某些成分发生特异性的结合;并在癌细胞和（或）局部宿主细胞分泌的多种蛋白酶的作用下，水解ECM和基底膜中的某些蛋白成分;（3）最后癌细胞进入淋巴管或血管形成癌栓并达到特定的组织器官，形成转移灶。以上步骤涉及到癌细胞与癌细胞、癌细胞与ECM及癌细胞与宿主细胞之间等的复杂的相互作用，受多种癌基因和抑癌基因的调控。下面主要就与卵巢癌转移相关的分子指标做以下阐述。 　　1 促进肿瘤转移的基因和蛋白 　　1.1 层黏连蛋白 层黏连蛋白（laminin，LM）是一种基底膜糖蛋白，通过与其受体（laminin receptor，LM-R）结合能调节细胞的黏附、扩散和迁徙。恶性肿瘤细胞表面含有大量LM-R，与基底膜的主要成分LM结合，使癌细胞更易与基底膜黏连，其在肿瘤细胞的黏附、扩散和迁徙过程中起重要作用。Kohlberger ［3］ 对70例卵巢浆液性癌（FIGO-Ⅳ期）标本，采用免疫组化法检测基底膜中laminin的表达，在多因素分析中，发现基底膜出现laminin染色阳性与患者生存期缩短显著相关。Byers等 ［4］ 报道，卵巢浆液性腺癌患者的腹水中层黏连蛋白的水平高于正常腹腔液体，而血浆中层黏连蛋白的水平在卵巢癌组与对照组之间无显著差异。 　　1.2 基质金属蛋白酶（MMPs） 近年来研究表明，肿瘤细胞周围的ECM降解是癌细胞发生浸润的必要步骤，而MMPs是导致ECM包括基底膜降解的重要酶类之一。MMPs是一组含有Zn 2+ 的能够降解绝大多数细胞外基质的肽链内切酶，通常在中性条件下发挥活性，有Ca 2+ 参与时活性最大。它们在许多生理病理过程中发挥着十分重要的作用。MMP-2、MMP-9的过度表达与人类许多恶性肿瘤的侵袭、转移密切相关 ［5，6］ 。Campo ［7］ 采用免疫组化方法研究了卵巢浆液性肿瘤的基底膜及MMP-2的表达，他们发现，良性囊腺瘤及未发生微小浸润的低度恶性肿瘤，其基底膜是完整的，MMP-2无表达;而已发生浸润的或有腹腔种植、淋巴结转移的恶性肿瘤，其基底膜紊乱消失，MMP-2中至强阳性表达。低度恶性的肿瘤细胞早期浸润的标志是单个或簇状微小的浸润细胞，周围基底膜局灶性紊乱，层黏连蛋白及Ⅳ型胶原完全丧失，MMP-2强阳性表达。MMP-2的阳性表达是其发生浸润的早期信号，说明MMP-2在卵巢肿瘤组织基底膜的降解过程中发挥了很重要的作用，从而有利于肿瘤的浸润和转移。Huang ［8］ 在研究90例卵巢上皮性肿瘤中发现，MMP-9蛋白的高水平表达与肿瘤细胞的强侵袭性显著相关。 　　1.3 Ets-1 Ets-1原癌基因是一个转录因子，它的作用是激活转移相关分子。Davidson ［9］ 等报道的67例卵巢癌渗出液中，有24例癌细胞中有Ets-1的mRNA表达，且在90例卵巢癌实体病变中有34例Ets-1在肿瘤细胞和间质细胞均有表达。并且发现Ets-1在渗出液中的表达与碱性成纤维细胞生长因子表达有关;在实体癌中，Ets-1的表达与VEGF、bFGF、IL-8有关。Ets-1mRNA的表达对细胞转移具有上调作用。在单因素生存分析中，发现Ets-1的表达与卵巢癌不良预后有关，可作为进展期卵巢癌预后标记物。 　　1.4 CD44v6 细胞黏附分子CD44是一种分布很广的细胞表面跨膜糖蛋白，其基因位于人的11号染色体短臂11p13上，N端和C端各5个外显子为组成型外显子，仅组成型外显子构成的转录子称为标准型CD44s，另一种是在CD44s中有V区变异性外显子插入，称为CD44v，而CD44v6与肿瘤侵袭转移密切相关。Saegusa ［10］ 检测了115例卵巢癌，32例交界性肿瘤，53例囊腺瘤和7例正常卵巢标本，发现CD44v6在卵巢交界性肿瘤和卵巢癌中的表达显著高于良性肿瘤和正常卵巢。且在卵巢癌中，VD44v6的表达与FIGO分期相关，但它与淋巴结转移及激素受体的表达无关。Concin ［11］ 亦报道，CD44v6的表达与淋巴结转移无关，且与卵巢癌亚型、肿瘤级别以及无病生存率和总生存率无相关性。Kamura ［12］ 报道，CD44v6在卵巢癌复发标本中的表达显著高于原发肿瘤。又Sa