从细胞因子及能量代谢角度研究慢性心力衰竭治疗的新靶点及干预策略2015心血管药理-刘培庆1_培训课件.pptVIP

谢 谢！ 欢迎各位专家多提宝贵意见！ 主 要 内 容 正常心肌能量代谢 CHF心肌能量代谢变化 CHF的代谢疗法 展 望 正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用 心脏收缩 肌 酸 激 酶 能 量 穿 梭 机 制 Mitochondria cytoplasm ATP ADP + 线粒体 肌酸激酶 + 肌酸（Cr） 磷酸肌酸（PCr） 肌纤维 肌酸激酶 ADP + 磷酸肌酸（PCr） + 肌酸（Cr） ATP Palomer X et al. Cardiovasc Res 2009;81:703-712 PGC-1α downregulation by tumour necrosis factor-α involves both nuclear factor-κB and p38 mitogen-activated protein kinase activation. Palomer X et al. Cardiovasc Res 2009;81:703-712 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. ? The Author 2008. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org PGC-1α downregulation by tumour necrosis factor-α dysregulates metabolism. Palomer X et al. Cardiovasc Res 2009;81:703-712 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. ? The Author 2008. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org Dose–response curve of TNFα in isolated mitochondria but is likely to be mediated by ROS and sphingolipids Lacerda L, et al. Basic Res Cardiol. 2010 Nov;105(6):751-62 能量代谢与心肌肥大心衰关系 ①我们用蛋白差异表达技术研究了SHR与2k2c RHR心肌肥大大鼠心肌组织蛋白组学，发现了18个差异表达蛋白，其中12个是能量代谢密切的酶, 为心肌肥大及心衰的能量代谢异常学说提供了重要依据。 ②建立了慢性心衰能量代谢相关的信号通路、基因及线粒体功能、核转录调控、表观遗传等分析方法，证明了能量代谢异常在心肌肥大及心衰病理过程中的重要性 ③研究了NAD合成的限速酶在心肌肥大中点变化及调控机制 ④发现Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶（Sirt）通过以酶活性依赖性方式抑制NF-κB的转录激活发挥抑制心肌肥大作用，为心肌肥大的炎性反应及心衰的表观遗传调控提供了 依据 ⑤对心肌肥大及心衰病理过程中细胞内信号分子的相互作用及网络联系进行了系统研究，特别是核受体及转录因子的调控分析，证明了PPARα、NFATc4及 GATA-4之间相互作用。 ⑥建立了巨噬细胞炎症反应模型，证明了中药单体丹参酮ⅡA主要通过抑制细胞内NF-κB的转录激活发挥抑制炎症反应作用，为从炎性病变角度研究心衰提供了技术支持 ⑥建立了巨噬细胞炎症反应模型，为从炎性病变角度研究心衰提供了技术支持。 Xu S, Liu PQ*（刘培庆，通讯作者）. Tanshinone II-A inhibits oxidized LDL-induced LOX-1 expression in macrophages by reducing intracellular superoxide radical generation and NF-κB activation. Transl Res. 2012 Aug;160(2):114-24 研究背景 从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制： 心肌细胞功能异常：收缩蛋白等； 心肌细胞数量减少：凋亡，自噬等； 心肌微血管障碍； 细胞外间质增加。 研究背景 从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制： 心肌细胞功能异常：收缩蛋白等； 心肌细胞数量减少：凋亡，自噬等； 心肌微血管障碍； 细胞外间质增加。 自噬 凋亡 研究背景 心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从“代偿”向“失代偿”转化的关键因素之一，是心力